Inhalacijski anestetici,2
Izvor: Anestezija .org
Sadržaj |
[uredi]
UVOD
- prva opća anetezija izvedena je inhalacijskim anestetikom ( Morton, 1846. g. - eter )
- danas se rijetko upotrebljavaju sami
- najčešće se koriste u kombinaciji s intravenskim anestetikom ( balansirana anestezija ) - željeno djelovanje pojedinih anestetika uz minimalne nuspojave
- u djece je inhalacijska anestezija preko maske anestezija izbora za kratkotrajne zahvate, kao i za uvod kod dugotrajnih operacija
- snažni inhalacijski anestetici : sevofluran, desfluran, halotan i izofluran; dušikov oksidul je slab inh. a.
- dušikov oksidul je jedini anestezijski plin, ostali su pare hlapljivih tekućina
- ostvaruju djelovanje na osnovu svojih fizikalnih svojstava
- u tijelo ulaze preko pluća i primarno se eliminiraju preko pluća→ korisna farmakološka svojstva, koja nemaju intravenski anestetici: brže pojavljivanje u arterijskoj krvi (odmah dolaze u plućnu cirkulaciju)
[uredi]
FARMAKOKINETIKA ( apsorpcija, distribucija, eliminacija )
- mjesto ulaska u organizam: pluća ( alveolo-kapilarna membrana )
Mehanizam djelovanja : i dalje nerazjašnjen, postoji više teorija ; pretpostavlja se da krajnji učinak ovisi o postizanju terapeutske koncentracije u moždanom tkivu.
Anestezija nastupa kad se u mozgu postigne odgovarajući , anestezirajući, parcijalni tlak anestetika koji je uravnotežen s alveolarnim parcijalnim tlakom anestetika – ti parcijalni tlakovi rezultat su serije koncentracijskih gradijenata, koji počinju od koncentracije isporučene iz anesteziološkog aparata.
- tlak na mjestu otpuštanja anestetika u anestezijskom aparatu > inspiracijski tlak > alveolarni tlak > arterijski tlak > tkivni tlak
Indukcija u anesteziju završila je kad je postignuti tlak u svim tkivima jednak alveolarnom.
INSPIRACIJSKA KONCENTRACIJA
- stvarni sastav udahnute smjese plinova nije jednak koncentraciji plina koji izlazi iz isparivača, već ovisi o:
- protoku svježeg plina : veći→
- volumenu dišnog sustava : manji→
- apsorpciji u dišni krug : manja→
sastav inspiracijske smjese približniji koncentracijama otpuštenog svježeg plina →kraće je vrijeme indukcije i oporavka
ALVEOLARNA KONCENTRACIJA
- manja je od inspiracijske koncentracije
- za vrijeme indukcije plin ulazi iz alveola u plućnu cirkulaciju
- što je veća količina plina koju preuzima plućna cirkulacija, sporiji je porast alveolarne koncentracije i niži je odnos inspiracijski tlak/alveolarni tlak
(Koncentracija plina je izravno proporcionalna njegovom parcijalnom tlaku)
- →alveolarni parcijalni tlak će se sporo dizati
Alveolarni parcijalni tlak određuje parcijalni tlak anestetika u krvi i u mozgu.
Parcijalni tlak anestetika u mozgu proporcionalan je njegovoj moždanoj koncentraciji o kojoj ovisi njegov klinički učinak.
Prelazak anestetika iz alveola u krv ovisi o:
- topljivosti u krvi
- alveolarnom krvnom protoku
- razlici u parcijalnim tlakovima plinova u alveolama i u venskoj krvi
Relativna topljivost inhalacijskog anestetika u zraku, krvi i tkivima izražava se particijskim koeficijentom = odnos koncentracija plinova u svakoj od faza u ekvilibriju ( kad su parcijalni tlakovi plinova u obje faze jednaki).
| N2O | HALOTAN | IZOFLURAN | SEVOFLURAN | |
| koeficijent topljivosti krv/plin | 0.47 | 2.4 | 1.4 | 0.65 |
| koeficijent topljivosti mast/plin | 1.4 | 224 | 91 | 47 |
U stanju ravnoteže parcijalni tlakovi plina u dvije faze su jednaki, a koncentracije anestetika su različite, ovisno o topljivosti plina u toj fazi.
Što je veća razlika u topljivosti, odnosno koncentraciji ( particijski koeficijent ) trebat će više vremena da se postigne ravnoteža → sporija indukcija
- veći koeficijent krv/plin → veća topljivost → više anestetika mora se otopiti u krvi da se postigne stanje ravnoteže → sporiji porast alveolarnog parcijalnog tlaka i sporija indukcija
Protok krvi kroz alveole jednak je srčanom izbačaju:
- ako se poveća→povećan protok krvi kroz alveole→sporiji uspon alveolarnog parcijalnog tlaka→sporija indukcija (slabije izraženo za slabo topljive anestetike)
- ako je smanjen→ brži uspon alveolarnog parcijalnog tlaka uspon alveolarnog parcijalnog tlaka→ moguće predoziranje ( dobro topljivi anestetici)
Alveolarno-venska razlika parcijalnih tlakova ovisi o prelasku anestetika u tkiva.
Prelazak anestetika iz arterijske krvi u tkiva ovisi o trima faktorima:
- topljivosti u tkivu ( tkivo/krv particijski koeficijent)
- protoku krvi kroz tkivo
- razlici u parcijalnim tlakovima plinova između arterijske krvi itkiva
Kapacitet tkiva za anestetik ovisi o krvnom protoku, tkivnoj masi i topljivosti, prema čemu tkiva dijelimo u 4 skupine
- Dobro prokrvljena ( mozak, srce, jetra, bubrezi, endokrine žlijezde)- najveći dio srčanog minutnog volumena, pa anestetik brzo ulazi u njih, ali na njih otpada samo 10% tjelesne mase i anestetici su u njima slabije topljivi pa im je kapacitet mali, brzo ga dosegnu
- Mišići i koža, slabije prokrvljeni, veći postotak tjelesne mase,slabija topljivost- treba više vremena da se napune
- Masno tkivo-slabije prokrvljeno, ali velik koeficijent topljivosti- trebaju dani za popunjenje kapaciteta
- Slabo prokrvljena tkiva(kosti,ligamenti)-gotovo nema prelaska
Alveolarna koncentracija se ustali kad se popune kapaciteti tkiva i postigne ravnoteža u kojoj su parcijalni tlakovi u svim odjeljcima jednaki (alveolarna konc.se više ne smanjuje jer nema odlaska anestetika u krv).
Postignuti alveolarni tlak je rezultat ravnotežeizmeđu anestetika dostavljenog u pluća ventilacijom i njegova prelaska iz pluća u krv.
Dostavu anestetika u pluća kontrolira inspiracijska koncentracija i alveolarna ventilacija
- VENTILACIJA
- povećanjem ventilacije bolje održavamo alveolarnu koncentraciju-nadomješta anestetik koji je preuzet u krvotok
- to vrijedi za dobro topljive anestetike
- KONCENTRACIJA
- povećanjem inspiracijske koncentracije povećavamo alveolarnu koncentraciju, ali i brzinu uspona alveolarne konc.
EFEKT DRUGOG PLINA-davanje visoke koncentracije jednog plina,olakšat će porast alveolarne koncentracije drugog plina
- postoji za gotovo svaku kombinaciju inhalacijskih anestetika
- najbolji je kod davanja N2O sa snažnim inhalacijskim anestetikom
- prema nekim autorima beznačajan u kliničkoj praksi
ELIMINACIJA
- Biotransformacijom-mali udio
- Difuzijom kroz kožu-beznačajno
- Plućima (izdisanjem)-najvažniji put eliminacije
[uredi]
FARMAKODINAMIKA
TEORIJE O MEHANIZMU DJELOVANJA
- ima ih više
- djelovanje im ne ovisi o kemijskim već o fizikalnim svojstvima
- ne postoji određeno zajedničko makroskopsko mjesto djelovanja
- moguć zajednički mehanizam djelovanja na molekularnoj razini
- anestezijska potencija pojedinog anestetika u izravnoj je vezi s njegovom liposolubilnošću
- vezanjem za hidrofobna mjesta unutar stanične membrane mogu izazvati različite promjene, rezultat kojih su promjene u propusnosti za ione,drugim glasnicima,receptorima za neurotransmitore (GABA-receptori)
- MAK ( MINIMALNA ALVEOLARNA KONCENTRACIJA ) = najmanja alveolarna koncentracija ( parcijalni tlak, tj. postotak anestetika u ukupnom volumenu udahnute smjese plina; vol %), kojom se sprječava refleksni odgovor (pokret) na bolni podražaj (incizija kože) u 50% pacijenata
- omogućuje indirektnu procjenu parcijalnog tlaka anestetika u mozgu
- MAK je indeks anestetičke učinkovitosti, koji dopušta uspoređivanje farmakoloških svojstava dvaju anestetika
- označava aktivnost anestetika na mjestu njegova djelovanja
- inhalacijski anestetici imaju međusobno aditivni učinak na MAK (njihov se MAK zbraja) - kombinacijom dvaju inhalacijskih anestetika smanjuje se MAK svakog pojedinog, tj. reduciraju se potrebe za svakim od njih
- najčešća je interakcija između N2O i snažnog inhalacijskog anestetika
| Anestetik | MAK (%) | MAK (%) sa 60-70% N2O |
| N2O | 104 | |
| halotan | 0.77 | 0.29 |
| enfluran | 1.70 | 0.60 |
| izofluran | 1.15 | 0.50 |
| sevofluran | 1.71 | 0.66 |
| desfluran | 6.0 | 2.83 |
- Ugrubo, 1.3 MAC bilo kojeg dobro topljivog anestetika sprječava pokrete u 95% ispitanika
- Pri 0.3-0.4 MAC dolazi do buđenja iz anestezije
- Vrijednosti MAC su statistički prosjek, ograničenog značenja tijekom brzih promjena alveolarne konc (kao za vrijeme indukcije)
- Različiti fiziološki i farmakološki čimbenici mijenjaju MAC
| Fiziološki ili farmakološki čimbenici koji ↑ MAC |
|
| Fiziološki ili farmakološki čimbenici koji ↓ MAC |
|
[uredi]
KLINIČKA FARMAKOLOGIJA
[uredi]
DUŠIKOV OKSIDUL
- jedini neorganski spoj među inh.a.
- bezbojan, bez mirisa
- neeksplozivan, nezpaljiv,ali podržava gorenje
- pri sobnoj temperature i tlaku je plin, ali pod povišenim tlakom se može čuvati u tekućem stanju
- relativno jeftin
- snažni ANALGETIK, ali slab anestetik
Učinak na organske sustave
Kardiovaskularni
- stimulira simpatikus
- deprimira kontraktilnost miokarda (in vitro)
- arterijski krvni tlak, srčani izbačaj i frekvencija se ne mijenjaju
- u pacijenata s koronarnom bolešću ili teškom hipovolemijom, depresija miokarda se može demaskirati i dovesti do značajnog pada krvnog tlaka te ishemije miokarda
- konstrikcijom glatkih mišića plućnih krvnih žila povišuje plućnu vaskularnu rezistenciju→povišenje tlaka na kraju dijastole desnog ventrikula (izbjegavati ga u pacijenata s plućnom hipertenzijom)
- periferna vaskularna rezistencija nije značajnije promijenjena
Respiratorni
- povećava frekvenciju disanja;smanjuje volumen udisaja→minimalna promjena minutne ventilacije i PaCO2
- deprimira respiracijski odgovor na hipoksiju
Mozak
- povećava protok krvi kroz mozak i volumen krvi u mozgu→blago povećava intrakranijski tlak
- povećava metaboličke potrebe mozga za kisikom
Neurmuskularni
- ne omogućava značajniju mišićnu relaksaciju
Bubrežni
- smanjuje bubrežni krvni protok povećavajući renalni vaskularnu rezistenciju→smanjenje glomerularne filtracije i diureze
Jetra
- manje smanjenje jetrenog krvnog protoka
Gastrointestinalni
- neki ga smatraju uzrokom postoperativne mučnine ipovračanja (aktivacija kemoreceptora u produljenoj moždini)
Biotransformacija i toksičnost
- gotovo u potpunosti se eliminira plućima
- ireverzibilno oksidira atom kobalta u molekuli vitamina B12→inhibicija enzima ovisnih o B12,neophodnih u sintezi mijelina i DNA→produljeno izlaganje anestetičkim koncentracijama može dovesti do supresije koštane srži (megaloblastična anemija) i neuroloških deficita (periferna neuropatija,perniciozna anemija)
- moguć teratogeni učinak
Kontraindikacije
- 37 puta je topljiviji u krvi od dušika→nadomjesti dušik u svim tjelesnim šupljinama koje ga sadržavaju i povećava ih
- NE, kod:
- ileusa
- mogućnosti zračne embolije
- pneumotoraksa
- zahvata na srednjem uhu
- difuzijom u balončić endotrahealnog tubusa može uzrokovati hernijaciju i poremećaj ventilacije
- eliminacija mu je izuzetno brza radi čega može doći do difuzijske hipoksije što se prevenira davanjem 100%-tnog kisika 5-10 minuta nakon prekida davanja N2O
Interakcije
- smanjuje potrebu za ostalim jakim inhalacijskim anesteticima (65% N2O smanjuje MAK snažnog anestetika za oko 50%)
[uredi]
HALOTAN
- danas najsnažniji inhalacijski anestetik
- u kilničkoj uporabi od 1956.
- u većini visokorazvijenih zemalja više se ne rabi; u SAD-a u uporabi
- halogena struktura
- nezapaljiv, nije eksplozivan
- najjeftiniji među inhalacijskim anesteticima
- srednja topljivost u krvi i relativna neiritabilnost omogućuju aplikaciju i na masku
- na svjetlu spontano oksidira djelovanjem UV-zraka - čuvanje u jantarno obojenim bocama uz dodatak 0.01% timola
- adsorbira se u kontaktu s apsorberom (soda-lime) i nastaje 2-brom-2 klor-1,1-difluoreten, spoj toksičan na životinjskim modelima
Učinak na organske sustave
Kardiovaskularni
- o dozi ovisna redukcija arterijskog krvnog tlaka- izravno deprimira miokard
- 2.0 MAC za 50% smanjuje arterijski krvni tlak i srčani minutni volumen
- povišenje tlaka u desnom atriju (zbog depresije miokarda)
- smanjenje koronarnog protoka, iako uzrokuje dilataciju koronarnih krvnih žila ( radi pada sustavnog arterijskog tlaka )
- smanjuje metaboličke potrebe miokarda za kisikom pa je održana adekvatna perfuzija miokarda
- umanjuje baroreceptorni odgovor
- izravni negativni kronotropni učinak na sinus-atrijski čvor, moguća bradikardija
- u dojenčadi,smanjuje srčani minutni volumen,kombinacijom smanjene frekvencije i depresije miokarda; u djece jača incidencija bradikardije
- pojačava osjetljivost miokarda na katekolamine-izaziva aritmogeni učinak epinefrina (doze iznad 1.5 μg/kg treba izbjegavati
- mijenja distribuciju minutnog volumena:↑protok kroz mozak,jetru i mišiće ,a ↓kroz jetru, bubrege i crijeva
- sustavni vaskularni otpor nepromijenjen
Respiratorni
- povećava frekvenciju disanja, smanjuje volumen udisaja ( ali porast frekv ne kompenzira dovoljno pad volumena)→↓ alveolarne ventilacije i ↑PaCO2
- deprimira respiracijski odgovor na CO2 i na hipoksiju
- učinci na ventilaciju nastaju centralnim (depresija medule) i perifernim (izravna depresija interkostalne muskulature) mehanizmima
- jak bronhodilatator, najjači među inhalacijskim anesteticima- kod astme uklanja spazam
- relaksira glatku muskulaturu bronha i smanjuje otpor u dišnom putu
- inhibira trahealno mukocilijarno gibanje, pridonosi nastanku poslijeoperacijske hipoksije, atelektaza i plućne infekcije
Mozak
- dilatacija moždanih krvnih žila- smanjuje otpor u moždanim krvnim žilama te povećava protok krvi kroz mozak
- remeti moždanu autoregulaciju ( održavanje konstantnog moždanog protoka kod promjena arterijskog krvnog tlaka )
- porast intrakranijskog tlaka - može se prevenirati hiperventilacijom prije davanja halotana
- smanjuje moždanu aktivnost- EEG: smanjenje frekvencije i povećanje voltaže valova ; umjereno smanjenje metaboličkih potreba mozga za kisikom
Neurmuskularni
- relaksacija skeletne muskulature
- potencira djelovanje nedepolarizirajućih mišićnih relaksatora
- kao i drugi jaki inhalacijski anestetici on može biti okidač za nastanak maligne hipertermije
Bubrežni
- smanjuje bubrežni krvni protok, smanjenje glomerularne filtracije i diureze
Jetra
- manje smanjenje jetrenog krvnog protoka
- remeti metabolizam nekih lijekova ( npr. fentanil, fenitoin, verapamil)
- lagano povišenje jetrenih transaminaza
Biotransformacija i toksičnost
- u jetri oksidativnim metabolizmom preko citokroma P-450 nastaje glavni metabolit, trifluoroctena kiselina
HALOTANSKI HEPATITIS
- iznimno rijedak ( 1 na 35000)
- posljedica je metabolizma halotana
- dijagnoza : oštećenje jetre unutar 4 tjedna od izlaganja halotanu, a bez poznatog drugog uzroka jetrene bolesti
- klinički znakovi: povišenje AST i ALT, povišenje bilirubina, encefalopatija
- predisponirajući čimbenici: više halotanskih anestezija u kratkom periodu, sredovječne pretile žene, obiteljska predispozicija za toksično djelovanje halotana
Dva klinička sindroma, dva mehanizma nastanka
- 1. Reduktivna biotransformacija ( u stanjima hipoksije)
- sevofluran, izofluran i desfluran nemaju reduktivni metabolizam
- brza pojava (1-3 dana)
- blagi simptomi: blago povišenje jetrenih transaminaza, mučnina, letargija, vrućica, rjeđe tranzitorna žutica
- pojava pri prvom izlaganju halotanu
- 2. Imunošću posredovan halotanski hepatitis
- produkt oksidativne biotransformacije, vežu se za jetreno i moždano tkivo, mogu djelovati kao hapteni i u nekih ljudi uzrokovati hipersenzitivni odgovor
- nekoliko dana nakon izlaganja
- kliničke manifestacije: eozinofilija, osip, temperatura
- prethodna izloženost halotanu
- moguća je genetska predispozicija
- postojanje cirkulirajućih IgG, protutijela koja su nađena u 70% bolesnika s dijagnozom
Kontraindikacije
- nerjazjašnjena disfunkcija jetre nakon prethodnig izlaganja halotanu
- nema dokaza za pogoršanje otprije postojeće jetrene bolesti
- oprez u pacijenata s intrakranijskim lezijama
- oprez kod hipovolemičnih i kod pacijenata s teškom srčanom bolešću
- oprez kod davanja egzogenih katekolamina i kod feokromocitoma
Interakcije
- β-adrenergički blokatori blokatori kalcijevih kanala pojačavaju depresiju miokarda izazvanu halotanom
- triciklički antidepresivi i MAO-inhibitori mogu izazvati fluktuacije arterijskoh tlaka i aritmije
- u kombinaciji s aminofiliniom moguće su ozbiljne ventrikularne aritmije
[uredi]
IZOFLURAN
- nezapaljiv
- jako iritabilan
- neugodnog mirisa
Učinak na organske sustave
Kardiovaskularni
- minimalna depresija kontraktilnosti miokarda
- srčani minutni volumen je održan zahvaljujući povišenju srčane frekvencije
- snižava arterijski tlak-povećava protok kroz skeletne mišiće,smanjuje sustavni vaskularni otpor (β adrenergična stimulacija)
- dilatira koronarne arterije-dilatacijom normalnih koronarnih a. teoretski može preusmjeriti krv od fiksiranih stenotičnih lezija i izazvati regionalnu miokardnu ishemiju (coronary steal sindrom) ;u praksi rijetko
Respiratorni
- depresija respiracije; smanjuje volumen udisaja, manje povećava frekvenciju→jače smanjenje minutnog volumena
- deprimira vntilacijski odgovor na hipoksiju i hiperkapniju
- može izazvati nadražaj gornjih dišnih puteva
- dobar je bronhodilatator
Mozak
- konc. > 1MAC povisuju protok krvi kroz mozak i intrakranijski tlak (učinak se uklanja hiperventilacijom)
- smanjuje metaboličke potrebe mozga za kisikom
- može oštetiti autoregulaciju moždanog krvotoka
- kod 2 MAC dovodi do izoelektričnog EEG-a, što vjerojatno osigurava neki stupanj zaštite za vrijeme epizoda ishemije
Neurmuskularni
- relaksira skeletnu muskulaturu
Bubrežni
- smanjuje protok krvi, glomerularnu filtraciju i diurezu
Jetra
- smanjen protok krvi kroz jetrenu arteriju i portalnu venu, ali jetrena funkcija je minimalno pogođena
Biotransformacija i toksičnost
- metabolizira se do trikloroctene kiseline
- nefrotoksičnost je iznimno rijetka, iako su serumske razine florida povišene
Kontraindikacije
- jaka hipovolemija,relativna,zbog vazodilatatornog djelovanja
Interakcije
- potencira učinak mišićnih relaksatora
[uredi]
SEVOFLURAN
- nije iritativan
- snažan bronhodilatator
- jako slaba topljivost → brza indukcija i buđenje
→pogodan za davanje preko maske u djece (brza indukcija) i u odraslih
Učinak na organske sustave
Kardiovaskularni
- blago deprimira kontraktilnost miokarda
- sustavni vaskularni otpor i krvni tlak malo se više smanjuju nego kod izoflurana
- vrlo malo ubrzava frekvenciju
- srčani minutni volumen je slabije održan nego kod izoflurana
- može produljiti QT interval
Respiratorni
- deprimira respiraciju i smanjuje bronhospazam slično kao izofluran
Mozak
- lagano povišenje moždanog krvnog protoka i intrakranijskog tlaka (pri normokarbiji)
- visoke konc.,>1.5 MAK, mogu oštetiti autoregulaciju moždanog krvotoka (↓CBF kod hemorag. hipotenzije), ali manje izraženo nego kod izoflurana
- smanjuje moždane metaboličke potrebe za kisikom
Neurmuskularni
- omogućuje dostatnu mišićnu relaksaciju za intubaciju djece inducirane inhalacijom
Bubrežni
- lagano smanjuje bubrežni krvni protok
Jetra
- smanjuje protok kroz portalnu venu
- povećava jetreni arterijski protok krvi, održana je ukupna krvna opskrba
Biotransformacija i toksičnost
- ne biotransformira se u trifluoroacetil nego u heksafluoroizopropranolol koji nije neoantigen ( ne stimulira stvaranje protutijele), nema podataka o imunoposredovanom hepatitisu
- jetreni mikrosomalni enzimi metaboliziraju ga 10-25 puta jače nego izofluran
- nastaje neorganski fluorid, potencialno nefrotoksičan,ali nema zabilježenih primjera značajne bubrežne disfunkcije
- u kontaktu s CO2 apsorberom(soda-lime) nastaje vinil-halid ili "spoj A", nefrotoksičan u štakora,ali ne u ljudi( neki preporučuju protok svježih plinova >2L/min)
Kontraindikacije
- teška hipovolemija
- sumnja na sklonost malignoj hipertermiji
- povišen intrakranijski tlak
Interakcije
- potencira učinak mišićnih relaksatora
[uredi]
Učinci inhalacijskih anestetika
| N2O | HALOTAN | IZOFLURAN | SEVOFLURAN | |
| alveolarna ravnoteža nastaje | sporo | osrednje | brzo | |
| oporavak od anestezije | spor | brz | brz | |
| krvni tlak | nepromijenjen | ↓↓ | ↓↓ | ↓ |
| srčana frekvencija | nepromijenjena | ↓ | ↑ | nepromijenjena |
| sustavni vaskularni otpor | nepromijenjen | nepromijenjen | ↓↓ | ↓ |
| srčani izbačaj | nepromijenjen | ↓ | nepromijenjen | ↓ |
| senzibilizacija miokarda | da | ne | ne | |
| dišni volumen | ↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓ |
| frekvencija disanja | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↑ |
| PaCO2 | nepromijenjen | ↑ | ↑ | ↑ |
| nadražaj dišnih puteva | ne | da | ne | |
| moždani protok krvi | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↑ |
| intrakranijski tlak | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↑ |
| metaboličke potrebe mozga za kisikom | ↑ | ↓ | ↓↓ | ↓↓ |
| djelovanje na nedepolarizirajuće mišićne relaksatore | ↑ | ↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑ |
| bubrežni protok krvi,GF,diureza | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓ |
| jetreni protok krvi | ↓ | ↓↓ | ↓ | ↓ |
| Metabolizam | 0.004% | 15-20% | 0.2% | 5% |
