Izvor: Anestezija .org

Sadržaj 1 FARMAKOLOGIJA LOKALNIH ANESTETIKA 1.1 POVIJEST 1.2 FARMAKODINAMIKA LOKALNIH ANESTETIKA: 1.3 MEHANIZAM DJELOVANJA 1.4 RECEPTORI LOKALNIH ANESTETIKA 1.5 KARAKTERISTIKE LOKALNIH ANESTETIKA 1.6 TOPLJIVOST U LIPIDIMA 1.7 KONSTANTA DISOCIJACIJE 1.8 VEZANJE ZA PROTEINE 1.9 VAZODILATACIJA 1.10 OVISNOST O FREKVENCIJI 1.11 TKIVNO PRODIRANJE 1.12 Zaključak 1.13 KLINIČKE KARAKTERISTIKE LOKALNIH ANESTETIKA 1.13.1 OPĆENITA OBILJEŽJA: 1.13.1.1 Minimalna efektivna doza: 1.13.1.2 Efekt koncentracije 1.13.1.3 Volumen 1.13.1.4 Trajanje 1.13.1.5 Mantl efekt 1.13.1.6 Diferencijalna senzitivnost 2 SPECIFIČNI LIJEKOVI 2.1 I AMINOESTERI 2.1.1 KOKAIN 2.1.2 BENZOKAIN 2.1.3 PROKAIN 2.1.4 TETRAKAIN 2.1.5 2-KLOROPROKAIN 2.2 II AMINOAMIDI 2.2.1 DIBUKAIN 2.2.2 LIDOKAIN 2.2.2.1 EUTEKTIČNA MJEŠAVINA LOKALNIH ANESTETIKA 2.2.3 MEPIVAKAIN 2.2.4 PRILOKAIN 2.2.5 BUPIVAKAIN 2.2.6 ROPIVAKAIN 2.2.7 LEVOBUPIVAKAIN 2.2.8 ETIDOKAIN 2.3 ADJUVANTI 2.3.1 VAZOKONSTRIKTORI 2.3.2 OPIOIDI 2.3.3 KLONIDIN 2.3.4 ALKALIZACIJA 2.3.5 HIJALURONIDAZA 2.3.6 DEKSTRAN 2.4 MJEŠAVINE 2.5 NUSPOJAVE PRIMJENE LOKALNIH ANESTETIKA 2.5.1 ALERGIJE 2.5.2 TKIVNA NEUROTOKSIČNOST 2.5.3 SISTEMSKA TOKSIČNOST 2.5.4 SPECIFIČNE TOKSIČNOSTI 3 LITERATURA

FARMAKOLOGIJA LOKALNIH ANESTETIKA

Lokalni anestetici produciraju privremenu blokadu prijenosa živčanih impulsa kada se primijene na aksone živaca.

• Lokalni anestetici koji su danas u uporabi su kemijski potomci kokaina,biljnog alkaloida dobivenog iz lišća biljke koke.Ova u vodi slabo topljiva baza je derivat benzoične kiseline spojene esterskom vezom za tercijarnu aminsku smjesu.
• Lokalni anestetici su prisutni i kao ionizirane kationske soli i kao neionizirane baze.Prisutnost ioniziranih i neioniziranih oblika kombiniranih sa intrinzičkim lipofilnim i hidrofilnim dijelovima smjese što im omogućava da prolaze i kroz tekuće i lipidne membrane osnovno je svojstvo koje im omogućava da dosegnu zid živčane st. i produciraju anesteziju.
• Balans ovih fizikalnih i kemijskih svojstava važan je u određivanju jačine,trajanja i kliničkih karakteristika svakog lijeka.
• Esterska ili amidna veza između dva kraja sastojaka određuje put metabolizma i indirektno djeluje na specifičnu toksičnost sastojaka.

POVIJEST

• Kokain,prvi lokalni anestetik,je uvezen u Europu iz Južne Amerike sredinom 19 st.

Koller u Beču je prvi otkrio prednosti mogućnosti kokaina kao lokalnog anestetika u oftalmologiji.Njegova izvješća iz 1884 bila su veliki korak naprijed u kirurškoj anesteziji iako su poteškoće sa kokainom u vidu njegove neurotoksičnosti,sistemske toksičnosti i potencijala ovisnosti uskoro postale evidentne.Ova ograničenja dovela su do eksperimentalnog istraživanja za drugim puno potentnijim i manje toksičnijim kemijskim derivatima.

• Prokain je esterski vezan derivat benzoične kiseline(amino-ester),sintetiziran 1905.Einhorn,sličan kokainu.Iako je u toksičnosti unaprijeđen u odnosu na kokain,prokain još uvijek ima problem sa kratkim trajanjem,sistemskom toksičnošću i povremenom alergijskom preosjetljivošću.
• Tetrakain :kod njega je poboljšana duljina trajanja ali još uvijek su ostali problemi sa toksičnošću.
• Lidokain:s njim počinje druga era razvoja lokalnih anestetika sintetizirao ga je 1943.Lofgren,prvi je amidni derivat dietil-aminoacetatne kiseline.Amino-amidi su kemijski puno stabilniji i imaju manji alergijski potencijal nego esteri.Dalji razvoji producirali su varijacije ove strukture čime je proširen spektar jačine i trajanja lokalnih anestetika .

FARMAKODINAMIKA LOKALNIH ANESTETIKA:

• sastoje se od aromatskog prstena koji je središnjim lancem povezan s aminskim krajem:

Klinički važni anestetici razvrstani su u dvije skupine po kem.sastavu koje se razlikuju po svom metabolizmu,stabilnosti i alergijskom potencijalu:

• aminoesteri (s esterskom vezom između aromatskog prstena i aminskog kraja) --> prokain,kloroprokain,tetrakain:hidroliziraju se u plazmi sa pseudokolinesterazom,u otopini dosta nestabilni --> PABA (paraaminobenzojeva kiselina)metabolit je hidrolitičke razgradnje te je odgovorna za alergijske reakcije
• aminoamidi(s amidnom vezom) :razgrađuju se enzimatski u jetri,u topini dosta stabilni --> lidokain,mepivakain,prilokain,bupivakain,etidokain --> ne razgrađuju se do PABA te su ovdje alergijske reakcije vrlo rijetke

MEHANIZAM DJELOVANJA

• Slična struktura ovih lijekova ukazuje na sličnost mehanizma njihova djelovanja i mjesta djelovanja.
• Iako je precizan mehanizam molekularnog djelovanja još uvijek predmet rasprave puno se saznalo o osnovnim koracima u procesu blokade nervnog provođenja ovim lijekovima.
• Provođenje živčanih impulsa posljedica je promjene el.gradijenta kroz membranu živčane st. koje nastaju kretanjem iona (uglavnom Na⁺ i K⁺) kroz kanale u stijenci st.membrane --> podražaj smanjuje potencijal membrane u mirovanju (sa –90mV na oko-60mV što je prag podražaja) --> nastaje spontani slijed depolarizacije (akcijski potencijal)
  • depolarizacija nastaje ulaženjem na iona iz izvanst.tekućine u unutarst.putem Na⁺ kanala u st.membrani --> izlazak Na⁺ iona iz st.uzrokuje repolarizaciju
• nemijelinizirani živci:depolarizacija jednog segmenta napreduje do susjednih segmenata zbog razlike u el.potencijalu depolariziranih i polariziranih područja --> akcijski potencijal nastao podražajem na jednom kraju živca tako se širi cijelom duljinom živca
• mijelinizirani:živčani impuls preskače od jednog Ranvierova čvora do drugog
• repolarizacija vraća potencijal živčane membrane u stanje mirovanja

Lokalni anestetici djeluju na sva tkiva ali imaju poseban afinitet za živčano tkivo.

• glavna farmakološka aktivnost im je blokiranje živčane provodljivosti kad se daju na bilo kojem mjestu blizu živca:
• sprječavanje depolarizacije živčane membrane blokiranjem protoka Na⁺ iona
• ne djeluju previše na K⁺ ione --> lidokain posve blokira protok Na⁺ iona,dok protok K⁺ iona smanjuje samo za 50%
• učinak blokade je reverzibilan i dolazi do potpunog oporavka funkcije živca

RECEPTORI LOKALNIH ANESTETIKA

• mjesto djelovanja lokalnih anestetika nalazi se na Na⁺-kanalu u živčanoj membrani:
• lidokain --> prolazi kroz lipoproteinski membranski matriks --> do aksoplazme --> ulazi u Na kanale gdje reagira sa specifičnim receptorom:
• Na .kanali mogu biti:zatvoreni (u mirovanju tako da ne mogu ući ni Na⁺ ioni ni lijekovi),otvoreni (stimulacija živca otvara kanal i omogućava Na⁺ ionima i lokalnom anestetiku ulazak) --> ↑frekvencije podražaja dovodi do duljeg razdoblja otvorenih kanala:što je veća frekvencija podražaja veća je mogućnost ulaska anestetika u unutrašnjost kanala i inaktivacija kanala: lidokain radi jači blok pri višoj frekvenciji pobuđivanja(blok ovisan o frekvenciji)
• benzokain i benzil-alkohol --> djeluju poput općih anestetika blokiraju protok Na⁺ iona i provedbu živčanog podražaja širenjem i promjenom konfiguracije živčane membrane --> smanjen promjer Na- kanala
• brzina difuzije lok.anestetika do mjesta djelovanja ovisi o njihovoj ioniziranosti:u otopini su kao nenabijene molekule i kao pozitivno nabijeni ioni --> omjer ovisi o pK_a lok.anestetika ,pH otopini:pK_a anestetika je konstanta,omjer slobodnih baza i nabijenih kationa ovisi o pH otopine u kojoj se lok.anestetik nalazi:što je pH otopine niži --> više anestetika u ioniziranoj kationskoj formi(oni ne mogu proći kroz kationski zid ili ući krozkanal direktno kroz vanjski otvor) i obrnuto
• ionizirani i neionizirani oblik lok.anestetika važan je u postizanju provodne blokade jer samo neionizirani oblik prolazi kroz živčanu ovojnicu i membranu u aksoplazmu --> u aksoplazmi se uspostavlja nova ravnoteža između baze i kationa --> nabijeni kationi vežu se za receptorsko mjesto u Na- kanalima --> inhibiraju provođenje Na⁺ i time živčani impuls
• kationi imaju važniju ulogu u blokadi no slobodne baze mogu djelovati preko ekspanzije membrane(kao benzokain) i time potpomažu provodni blok
• cilj regionalne anestezije je provodna blokada nociceptivnih impulsa što ovisi o vrsti živčanih vlakana.
• velika mijelinizirana vlakna zahtjevaju blokadu tri susjedne nodalne regije za blokadu provođenja.Iako je za ova vlakna opisano u laboratoriju da su isto ili čak i više osjetljiva nego manja vlakna na lokalne anestetike klinički se blokada obično iskazuje prvo u malim(za bol i simpatičkim) živčanim vlaknima-to možda možemo pripisati varijabilnoj penetraciji lokalnih anestetika u masno tkivo koje okružuje različite živce ili može odražavati neke komponente o frekvenciji ovisne blokade.

Živčana se vlakna klasificiraju ovisno o debljini i brzini provođenja podražaja:

• velika A-vlakna(α,β,γ,δ) --> deblja mijelinizirana vlakna brže provode impulse nego tanja i nemijelinizirana vlakna
• in vitro tanka C vlakna otpornija su na blokadu od debelih A vlakana no u bolesnika deblja su otpornija na blokadu --> razrjeđena otopina lok.anestetika uzrokovat će blokadu osjeta uz očuvanje motoričke funkcije
• tanja vlakna bliže površini živca,deblja u dubini --> tanka će biti osjetljivija na blokadu jer do njih anestetik dopre puno brže nego do debljih dubljih vlakana

Blokada je ovisna o koncentraciji i zahtjeva poremećaj nekoliko susjednih kanala kako bi se prevladale prirodne rezerve sposobnosti provođenja u živcima .Interakcija lokalnih anestetika sa kanalima je reverzibilna i završava kad koncentracija lokalnog anestetika padne ispod kritične razine.

Lokalni anestetici postoje u tkivu u ravnoteži između ionizirane soli i slabo ionizirane baze.Slabo ionizirana baza difundira puno češće kroz lipidni sloj(barijeru) epineuriuma i st.zida i na svakoj razini ponovno uspostavlja ravnotežu sa svojom ioniziranim dijelom u omjeru ovisnom o tkivnom aciditetu i pK_a.Baza može dosegnutiNa kanal direktnom difuzijom kroz aksolemu interior ali puno vjerojatnije je da ulazi kroz Na kanal i veže se za njegov receptor kao ionizirani oblik unutar aksoplazme.

KARAKTERISTIKE LOKALNIH ANESTETIKA

• određuju kako dugo i kako dobro će provoditi tkivnu penetraciju,prijenos kroz st.membranu i reverzibilnu blokadu prijenosa impulsa,poznavanje tih obilježja pomaže nam u razumijevanju kliničkog djelovanja lijekova :

TOPLJIVOST U LIPIDIMA

• ciljno mjesto na zidu živčanih st. za lokalne anestetike je lipidni sloj
• lokalni anestetici su topljiviji u lipidima nego u vodi i pokazuju korelaciju između topljivosti u lipidima i jačine djelovanja --> što je veća topljivost određenog anestetika u lipidima to je i njegova snaga veća,tj.za postizanje ekvivalentnog bloka potrebna je manja koncentracija anestetika --> lok.anestetici veće topljivosti u lipidima brže prolaze kroz živčane membrane i time imaju snažniji učinak
• jedinica za jačinu koja se koristi za lokalne anestetike je MINIMUM KONCENTRACIJE C_m lokalnih anestetika potrebne da blokira provođenje impulsa u živcu za dani dijamear unutar određenog perioda vremena,nažalost to nije zadovoljavajući ekvivalent minimalnoj alveolarnoj koncentraciji (MAC)za opće anestetike jer C_m za lokalne anestetike varira prema eksperimentalnim uvjetima.

KONSTANTA DISOCIJACIJE

• pK_a je pH pojedinog lokalnog anestetika kod kojeg su ionizirane i neionizirane frakcije u otopini jednake
• nenaponska forma(neionizirani oblik) odgovorna je za difuziju kroz živčani omotač brzina nastupa djelovanja ovisi o količini lijeka u toj formi
• lok.anestetici poput lidokaina s pK_a bliskim tkivnom pH imaju brži nastup djelovanja nego lijekovi sa većim pK_a
• faktor koji utječe na sposobnost lokalnih anestetika da prolaze lipidnu membranu u različitom omjeru svakog lijeka koji je prisutan u obliku topljivom u lipidima(neioniziranom)u odnosu na u vodi topljivom obliku(kationski,protonizirani oblik) --> kako su oni slabe baze lokalni anestetici postoje u ravnoteži između ova dva oblika
• tendencija da postoje kao baze ili ionizirani oblici ovisi o hidrogenskim ionima i opisano je kao specifična konstanta disocijacije pKa za svaki lijek
• specifično pK_a je pH kod koje je 50% molekule lijeka u ioniziranom kvarternom dušičnom obliku i 50% u neioniziranom tercijarnom obliku.
• pKa od 7,4 označava smjesu kod koje kod normalnog tjelesnog pH ima jednak broj molekula u ioniziranom i neioniziranom obliku
  • pKa većine lokalnih anestetika je veći od 7,4 obično komercijalni lokalni anestetici su «kiseli» prema njihovom pKa kao u normalnom tkivu,to producira dominaciju molekula lokalnih anestetika u ioniziranom obliku
  • što je veći pKa (što je dalje od tjelesnog pH) više lokalnog anestetika postoji u obliku ioniziranih molekula kod tjelesnog pH: lok.anestetici poput lidokaina s pK_a bliskim tkivnom pH imaju brži nastup djelovanja nego lijekovi sa većim pK_a
• neionizirane baze su neophodne za prodiranje u živčano tkivo dok dominacija ioniziranih(kationskih) oblika izvana odlaže početak djelovanja anestetika
• ovisno o intrinzičkoj lipidnoj topljivosti lijekovi sa pK_a bližim tjelesnom pH imaju puno brži početak djelovanja dok oni sa višim disocijacijskim konstantama imat će manje baza kod tjelesnog pH i imat će sporiji i slabiji početak djelovanja.
• dominacija nedifuzibilnih kationskih oblika objašnjava reduciranu efikasnost većine lokalnih anestetika u prisustvu lokalne upale(tkivna acidoza)
• komercijalni pripravci lokalnih anestetika sa epinefrinom sporijeg su početka djelovanja zbog prisutnosti relativno nedifuzinilnog baznog oblika

Tablica 1.

pK_a pojedinih lok.anestetika i udio(%)slobodne baze pri različitom pH tjelesnih tekućina:

lijek	pKa	sl.baza(%)pH7,0	sl.baza(%)pH7,4	sl.baza(%)pH7,8
mepivakain	7,6	20	39	61
lidokain	7,8	11	24	44
etidokain	7,7	17	33	56
bupivakain	8,1	7	17	33
tetrakain	8,5	6	14	28
prokain	8,9	1	3	7

VEZANJE ZA PROTEINE

• vezanje lok.anestetika za proteine primarno utječe na duljinu njihova djelovanja:
• što je veće vezanje za protein potrebno je dulje vremena da se ispere lijek sa Na- kanala posebno je to vidljivo kod bupivacaina i etidocaina gdje je dodatak nešto duljeg lanca na aminski dio mepivacaina i lidokaina povećao topljivost u lipidima i vezanje za proteine i time nastaju otopine koje su 4 puta jačeg djelovanja i duplo duljeg djelovanja
  • kratko djelovanje(prokain):slabo se veže za proteine
  • srednje dugo djelovanje(lidokain,mepivakain,prilokain):osrednje vezanje za proteine
  • dugo djelovanje(tetrakain,bupivakain,etidokain):vrlo dobro vezanje za proteine
• iako lipidna membrana predstavlja najznačajniju prepreku difuziji lokalnih anestetika mjesto djelovanja na Na- kanale je proteinska struktura --> afinitet lijeka za proteinske strukture čini se da je povezan sa duljnom alifatskih lanaca
• vezanje za protein važna je karakteristika koja utječe na toksičnost:
• ako su mjesta vezanja za protein zasićena drugim spojevima npr.bilirubin ili propranolol CNS toksičnost može se pojaviti kod neočekivano niskih vrijednosti lokalnih anestetika
• jako vezanje bupivacaina za proteine korisno je u opstetriciji jer smanjuje slobodni lijek u plazmi i tako je malo difuzibilnog lijeka dostupno za prolazak u placentnu cirkulaciju

VAZODILATACIJA

• utječe na jakost i trajanje djelovanja in vivo
• svi lokalni anestetici osim kokaina produciraju određeni stupanj bifazične vazoaktivnosti,uzrokuju vazodilataciju i taj efekt je ovisan o dozi i varira za svaki lijek --> nakon injiciranja jedan dio lijeka prodire u živac a drugi dio se apsorbira u vaskularni sustav
• bupivacain je vazokonstriktor u niskim koncentracijama i dilatira arteriole samo u koncentracijama višim od onih koji se vide klinički
• lidokain je konstriktor kod niskih koncentracija ali kod kliničkih razina obično je vazodilatator i time rezultirajući porast lokalnog krvnogprotoka tendira preuzimanje više anestetika iz krvi i time smanjuje jačinu i trajanje djelovanja lokalnih anestetika
• lidokain je duplo jači od mepivacaina in vitro ali jednake jačine i kraćeg trajanja djelovanja klinički zbog lokalne vazodilatacije i time velike vaskularne apsorpcije pa u tkivu ostane malo lidokaina za blokadu:to se može antagonizirati dodavanjem vazokonstriktora a time se objašnjava povećanje jačine djelovanja otopine koja sadrži epinefrin
• lokalna anestezija može biti kratkotrajna u visoko vaskulariziranom epiduralnom ili interkostalnom prostoru ali može trajati 4-5 puta dulje u manje vaskulariziranim perifernim živcima nor.sciatalnom.

OVISNOST O FREKVENCIJI

• za većinu lijekova ulaz u Na- kanale postiže se kada se kanal otvori tokom membranske depolarizacije
• lidokain,ropivacain i bupivacain imaju zanimljivo obilježje produciranja blokade proporcionalno količini vremena potrebnoj da se kanali otvore-oni produciraju puno bržu blokadu živaca sa visokom frekvencijom provođenja(gdje se Na kanali otvaraju više puta u sek)
• klinički ova blokada ovisna o frekvenciji producira veće smanjenje prijenosa bol/osjet (visoko frekventna vlakna) nego motoričkog prijenosa(nisko frekventna) --> ova senzomotorna disocijacija je obično klinički poželjna

TKIVNO PRODIRANJE

• varijabilna i nepredvidljiva osobina i predstavlja sposobnost da prolaze perineuralno tkivo i dosežu st.membranu
• nije dovoljno istražena

Zaključak

• lokalni anestetici djeluju produciranjem reverzibilne blokade Na-kanala na živčanim membranama i tako ometaju električni živčani prijenos.
• Neka fizikalna svojstva lok.anestetika mogu objasniti i predvidjeti njihovo kliničko djelovanje.
  • topljivost u lipidima-povezana sa relativnom jačinom djelovanja
  • lok.anestetici poput lidokaina s pK_a bliskim tkivnom pH imaju brži nastup djelovanja nego lijekovi sa većim pK_a
  • vezanje za proteine sa trajanjem djelovanja
  • zbog često presudnih efekata vazodilatacije,o frekvenciji ovisne blokade i varijabilne tkivne propustljivosti točno predviđanje kliničkog djelovanja je otežano

KLINIČKE KARAKTERISTIKE LOKALNIH ANESTETIKA

Fizikalne osobine lokalnih anestetika pomažu određivanju većine njihovih kliničkih načina djelovanja.

Oni su sintetizirani osim kokaina,sadržavaju dušik,alkalne su reakcije i imaju gorak okus,pripremaju se kao soli hidroklorne ili sulforne kiseline,nadražaj tkiva je minimalan zbog velike sposobnosti neutralizacije od strane organizma.Imaju vazodilatacijski učinak osim kokaina koji ima vazokonstriktorni učinak.

Širina anesteziranog polja ovisi o:

• mjestu davanja otopine lok.anestetika
• ukupno danog volumena
• koncentraciji anestetika
• sposobnosti anestetika da prodre u tkiva
• infiltracija u upalno područje ne može proizvesti zadovoljavajući anesteziološki učinak jer povećana kiselost upalnog tkiva smanjuje aktivnost lokalnih anestetika (pH upalnom tkivu 5)

Jedinstvene individualne kliničke karakteristike čine točno predviđanje jačine,početka djelovanja i trajanja djelovanja na teorijskoj bazi otežanim.

OPĆENITA OBILJEŽJA:

Minimalna efektivna doza:

Svi lokalni anestetici produciraju lokalne i sistemske toksičnosti kada se koriste u prevelikim količinama,prevencija i pažljivi odabir lijeka,koncentracije i volumena je poželjan cilj.mnogi vjeruju da će izbjeći toksičnost davanjem manje od maksimalne preporučene doze.

• kliničke toksične razine mogu se postići sa puno manjim količinama ako se daje intravaskularna injekcija u uvijetima koji potiču bržu apsorpciju.
  • izlaganje pacijenta riziku može se minimalizirati korištenjem minimalne efektivne doze lokalnog anestetika.da bi se to postiglo
  • najniža efektivna koncentracija lokalnog anestetika je poželjna za svak blok.Prolazak epiduralnih nivoa može zahtjevati najvišu komercijalnu koncentraciju lijeka ali korištenje takvih koncentracija na periferne živce nije potrebno.
  • visoke koncentracije mogu povećati motornu blokadu i mogu povećati trajanje bloka ali njihovo korištenje povećava ukupnu dozu u mg i ograničava ukupnu količinu otopine koja se može upotrijebiti.Mogući problemi oštećenja živca ili tkiva također su povezani sa višim koncentracijama.

Efekt koncentracije

• • • prednost bržeg početka djelovanja i «gušći» blok se višim koncentracijama
    • prednost korištenja visokih koncentracija može biti ograničeno rizikom da se sistemske razine u krvi mogu povećati brzo do toksičnog omjera
    • kao kod inhalacijskih anestetika --> inicijalna koncentracija lokalnih anestetika mogla bi se povisiti kako bi se ubrzao početak(penetracija) anestetika.Primjeri:
      • penetracija mukoznih membrana koja je općenito prilično spora za lokalne anestetike koji postoje primarno u kationskom obliku u otopini.Korištenje 2 do 4 puta od uobičajne koncentracije može se prevazići ovaj spori početak osiguravajući više molekula u baznom obliku u trenutku difuzije,tako da će se stvarna penetracija pojaviti podjednako prema onoj viđenoj u izloženim živcima
      • korištenja viših koncentracija u epiduralni prostor gdje je masno tkivo,dura i cerebrospinalna tekućina predstavlja veliku barijeru za penetraciju.Ovdje korištenje 0,75% bupivakaina producira puno brži nastup djelovanja nego jednaka doza u mg 0,25%bupivakaina.
      • korištenje 3% kloroprokaina,iako visok pK_a ovog lijeka upućuje na sporiji nastup djelovanja,niska toksičnost dozvoljava korištenje visokih koncentracija tako da je klinički nastup brz.

Volumen

• volumen otopine lokalnih anestetika za izazivanje bloka trebao bi biti minimalan kako bi reducirali ukupnu dozu.
• potrebe za volumenom su često inverzno proporcionalne pouzdanosti anatomskih mjesta ograničenja (landmarks)i određene procedure zahtjevaju velike volumene.
• ako je precizna lokalizacija ostvarena(npr. sa nervnim stimulatorom parestezija) manji volumeni su efikasni.Sa neurolitičkim agensima precizna lokalizacija nije neophodna jer čak i mali volumeni ovih agenasa mogu uzrokovati značajno oštećenje tkiva.

Trajanje

• određeno je brojnim faktorima,primarna odrednica je lijek koji je upotrijebljen.
• specifičan lipidni afinitet i vezanje za protein svakog lijeka određuje koliko dugo će ostati u djelotvornoj poziciji na lipidnoj membrani.
• drugi faktori puno teže predviđaju kliničko trajanje specifičnog lijeka za specifični blok određenog pacijenta.Lokalna cirkulacija je bitna.Regije sa velikim protokom(kao lice i epiduralni prostor)producirat će kraće trajanje nego područja sa manjom vaskularnom prokrvljenošću(kao sciatalni živac i dr.periferni živci).
• dob pacijenta također doprinosi ovom efektu jer krvni protok u brojnim područjima opada s dobi.
• dodatak vazokonstriktora ili prirođenih vazodilatatorskih osobina lokalnih anestetika isto će imati učinka.

Mantl efekt

• opisan je kada se anestezija provodila na perifernim živcima ekstermiteta,
• najviše koncentracije anestetika pojavljuju se na vanjskom dijelu perifernog živca.
• početak anestezije bit će prvo na tim vanjskim (mantl) vlaknima koja su obično vlakna koja inerviraju puno proksimalnije strukture grana,vlakna prema distalnom dijelu grana tendiraju da leže u srcu živca,tako se anestezija ruku ili nogu može pojaviti puno sporije jer koncentracija lokalnih anestetika raste(putem difuzije) puno sporije ovdje nego na vanjskom dijelu živčanog spleta.
• regresija bloka može nastupiti u suprotnom smjeru jer koncentracija anestetika prvo se smanjuje u središtu živca.

Diferencijalna senzitivnost

• razl.senzib. živčanih vlakana
• mala ili nemijelinizirana vlakna (B i C vlakna prema fiziološkoj klasifikaciji brzine provođenja) pokazuju da se puno osjetljivija na blokadu lokalnim anesteticima.Njihov mali dijametar i manjak mijelinske ovojnice omogućavaju lokalnim anesteticima da blokiraju dovoljnu grupu susjednih Na kanala brzo.
• Suprotno velika mijelinizirana A vlakna zahtjevaju da je puno veća površina i veća duljina bila blokirana dok se ne postigne ometanje provođenja.Iako ova vlakna imaju malo Na kanala po jedinici površine mogu biti blokirana puno jednostavnije u nekim lab.situacijama,klinički niska temperatura-pinprick-osjetljiva vlakna su anestezirana prije proprioceptivne i motorne funkcije(A vlakna).

Diferencijalna blokada vidi se kod početka spinalne anestezije,jer se temperaturne senzacije i razlikovanje pinprick(ubod igle) pojavljuje prvo.Isto se pojavljuje u koncentracijskom efektu gdje se niže koncentracije lokalnih anestetika mogu producirati analgeziju bez motorne blokade.Ta razlika je naglašena kod lijekova prilikom demonstriranja o frekvenciji ovisnoj blokadi.

• Fenomen tranzicijske blokade (Wadwnsky opisao):
  • pojavljuje se tokom početka i regresije neuralne blokade kada je koncentracija lokalnog anestetika na membrani tek ispod C_m.
  • na toj razini ,prijenos jednog impulsa može biti blokiran ali kod serije impulsa svaki 3ći ili 4ti impuls može se prenijeti.Očito prvih par impulsa su nesposobni da produciraju depolarizaciju ali podražuju ili parcijalno depolariziraju Na- kanale i omogućavaju depolarizaciju slijedećim impulsom,klinički to može producirati iskrivljene senzacije poput gmizanja,grebenja u djelomično anesteziranom području,to može objasniti zašto u neosjetljivom području(anesteziranom) na ubod iglom ipak incizija kože(multipli stimuli) može biti djelomično bolan, to može objasniti i povremenu pojavu hiperestezije kako se blok širi i povlači. Nasreću ovo tranzicijsko stanje je privremena faza u razvoju totalne anestezije i više je kuriozitet nego što je od kliničke značajnosti za regionalnu anesteziju.
• drugi oblik diferencijalne blokade pojavljuje se tokom epiduralne blokade kao rezultat varijabilne penetracije nekih lokalnih anestetika u specifične regije spinalnih živaca.
  • Bupivakain i kloroprokain produciraju dobru anesteziju dorzalnih korjena ulaznih vlakana,
  • dok etidokain prolazi u spinalnu moždinu i producira anesteziju dugog živčanog trakta --> rezultat je puno segmentalniji blok sa prethodnim lijekovima dok etidokain može osigurati anesteziju distalno od mjesta injekcije.

• Tahifilaksija je fenomen gdje slijedeće injekcije ili infuzije lokalnih anestetika postaju manje efektivne ili u obliku smanjenog trajanja ili proširenosti blokade.
  • to se uočilo i kod spinalne,kaudalne i epiduralne anestezije.
  • mehanizam je nejasan.
  • promjene u pH tkiva ne objašnjavaju ovaj fenomen,dodavanje epinefrina otopini lokalnih anestetika čini se da reducira ili prevenira tahifilaksiju,ona izgleda nije problem kod niskih koncentreacija lok.anestetika kao 0,05% ili 0,125% bupivacain infuzija koje se daju za postoperativnu analgeziju.
  • infuzije opioida isto tendiraju da eliminiraju ovaj problem.U praksi npr opstetriciji gdje se daju niske koncentracije lokalnih anestetika uz opioide tahifilaksija je više kuriozitet nego klinički relevantan problem.

SPECIFIČNI LIJEKOVI

I AMINOESTERI

KOKAIN

• prvi uspješno korišten lokalni anestetik u kliničkoj praksi
• postao je neomiljen u ranim regionalnim anestezijama zbog :
  • lokalne živčane toksičnosti i
  • problema zlouporabe i ovisnosti
• još uvijek je koristan topički anestetik zbog vazokonstriktornih sposobnosti i to zbog njegove blokade ponovnog uzimanja katekolamina u završecima simpatičkih živaca i u kontrastu su sa direktnom vazodilatacijom povezanom sa kliničkim koncentracijama drugih lokalnih anestetika.
• Primjena kokaina :za površinsku anesteziju nosa,farinksa,larinksa i traheobronhalnog stabla, prije nazalne intubacije ili operacije.
• Doziranje:Uobičajena 4%otopina omogućit će početak anestezije za 4-5min. ali to se može skratiti korištenjem viših koncentracija ili direktnom pripremom svježih kristala.trajanje anestezije 45 min.
• Maksimalna preporučena doza je 200mg ili 5ml 4%otopine.
• Sistemska toksičnost lokalnog anestetika je aditivna tako da uobičajna praksa korištenja kokaina u nos praćena liberalnim količinama lidokaina ili tetrakaina za faringealnu ili trahealnu anesteziju povećava rizik sistemskih reakcija.
• SREĆOM sistemska apsorpcija sa površine mukozne membrane je relativno slaba i sistemske reakcije su relativno rijetke usprkos uobičajenoj praksi ignoriranja aditivnih toksičkih doza.Apsorpcija je spora, ali toksična reakcija može nastati jer se uklanja i detoksicira sporo
• akutno trovanje:stimulacija korteksa s eksitacijom, nemirom, konfuzijom, tremorom,hipertenzijom,tahikardijom,brzom plitkom respiracijom, mučninom, povraćanjem,abd.bolovima,egzoftalmusom,midrijazom.

Zbog problema potencijalne zlouporabe, korištenje lidokaina kombiniranog sa vazokonstriktorima, savjetuje se kao zamijena.

BENZOKAIN

• prvi je sintetski lokalni anestetik.
• bez obzira na sličnost sa kokainom kao derivat benzoične kiselinom nije klinički efikasan
• izuzetak je općenitog oblika molekule lokalnih anestetika zbog nedostatka tercijarne amino grupe
• to ograničava smjesu na neionizirani oblik,no i takav oblik može penetrirati zid od lipidnih nivoa
  • no slabo je topljiv u vodi i takav takav može jedino biti u niskim koncentracijama,
  • njegova niska topljivost u vodi znači da će jako malo lijeka ući u axoplazmu,no ipak čini se da mogu doseći Na- kanale putem direktne difuzije kroz st. membranu(još jedna izuzetak aktivnosti lokalnih anestetika)
• Primjena: danas ostaje ograničena na anesteziju mukoznih membrana i (u višim koncentracijama) kože.
• Nuspojava:Methemoglobinemija se jevlja kod apsorpcija velike količine doze lijeka.

PROKAIN

• kao prvi komercijalno uspješan sintetički potomak kokaina,prokain je bio kroz mnogo godina standard lokalnih anestetika
• Metabolizam: brza hidroliza putem plazma kolinesteraza čini ga jednim od najsigurnijih lijekova u odnosu na sistemskem razine.
• Osobine: spori nastup,slaba jakost i kratko djelovanje (slaba tkivna penetracija i kratko trajanje djelovanja ograničava primjenu) --> dodavanjem epinefrina(1:100000) smanjuje se apsorpcija i produljuje djelovanje:
• Primjena i doziranje:
  • koristi se primarno za subkutanu infiltraciju,gdje otopina od 1% je jako efikasna --> za provodnu i blok anesteziju: 2% do 4%prokain sa epinefrinom ili bez (1:100000 ili 1:200000) --> kirurška lokalna anestezija nastaje unutar2-5 min traje 45-60min) --> max doza je 1000mg
  • Nije efikasan kao topički agens,za površinsku anesteziju jer ne prolazi kožu ili mukozne membrane i daje nepouzdanu anesteziju kada se daje u epiduralni prostor
  • za epiduralnu anesteziju i kaudalnu:1,5% otopina 20-25mL(300-375mg)
  • za subarahnoidalnu anesteziju:50-200mg ovisno o željenom učinku --> trajanje.manje od 1 sat
  • za intravensku anesteziju:KI kod mijastenije gravis jer izaziva izvjesni neuromišićni blok:0,1-0,2% otopina dana sporo (10-15ml/min) za 1-4h,davanje 1000mg i.v. kroz 1h može se tolerirati
  • za spinalnu anesteziju trajanje bloka je podjednako kao i kod lidokaina ali sa višim omjerom neuspjeha i učestalošću nuspojava(posebno mučnina).Ako se koristi komercijalna 10%otopina mora se razrijediti u ili hipo ili hiper baričnu 5% otopinu.
  • danas se uglavnom koristi za infiltracijsku anesteziju,diferencijalni subarahnoidalni blok,kod dgn bolnih sy te ponekad subarahnoidanu anesteziju
• Nuspojave:
  • ako dodamo fentanyl,ozbiljnost osjećaja grebenja je veće nego kada se opioidi kombiniraju sa drugim anesteticima --> aminoester sastojci mogu imati različite interakcije sa µ opioidima na razini kralješnične moždine.
  • problem sa prokainom kao i drugim esterima je incidencija senzitiranja i alergije obično prema metabolitu paraaminobenzoičnoj kiselini (PABA).Učestalost ovog problema nije dokumentirana ali ta alergijska senzitacija(uz veću kemijsku stabilnost amidnih lijekova) favorizira kontinuiranu popularnost amino-amidnih lokalnih anestetika ispred prokaina.
  • prijašnje sugestije da su amino-esteri sigurniji od amino-amida u prisustvu maligne hipertermije nisu bile potvrđene.

TETRAKAIN

• još jedan esterski derivat benzoične kiseline sintetiziran je 1930.
• Obilježja:
• sporo djelovanje i moguća sistemska toksičnost kod primjene većih doza: visok pK_a je povezan sa sporijim početkom djelovanja ali osigurava dulje trajanje djelovanja anestezije što nedostaje prokainu
• Iako više potentan,toksičnost je proporcionalno povećana.
• snažniji i toksičniji od prokaina 10 puta
• početak djelovanja: za 5min traje 2 sata.
• Primjena:
  • površinsku anesteziju:za oko 0,1mL 0,5% otopine:1%-2% otopina 1mL za nos,grkljan i dušnik i 0,5%-1% masti za oštećenu kožu ili rektum --> max doza je 50mg :odličan topički anestetik za anesteziju rožnice i endotrahealnu topičku anesteziju --> oprez kod doziranja jer brza apsorpcija iz traheobronhalnog stabla može dovesti do fatalnih komplikacija
  • infiltracijsku i blok anesteziju:0,1% do 0,25% otopina sa epinefrinom ili bez 1:200000 --> max doza je 100mg: do pojave dugodjelujućih amino amina bio je lijek izbora u 0,25% ili 0,5% koncentraciji) za dugodjelujuće periferne nervne blokove.
  • subarahnoidalnu anesteziju:kada je potrebna manja količina lijeka:perinej:5mg,perinej i donji udovi:10mg,i gore do granice rebara:10-12mg --> anestezija traje 1,5 do 2h --> može se dodati eponefrin 0,2-0,3mg
  • kaudalnu anesteziju:35mL 0,15% otopine s epinefrinom 1:200000
  • Maksimalna doza od 100mg i njegov spor početak djelovanja limitira njegovo korištenje.Danas se koristi za spinalnu anesteziju gdje su male mg doze su potpuno efektivne.Može se pripremiti kao hipobarična,izobarična ili hiperbarična otopina.

2-KLOROPROKAIN

• halogenirani je analog prokaina sa sličnim svojstvima
• Obilježja:
  • brz nastup djelovanja,kratko trajanje i mala sistemna toksičnost
  • 2x jači od prokaina,4x brže se metabolizria: zato se posebno rabi u porodiljskoj subarahnoidalnoj anesteziji -u opstetriciji rapidna hidroliza čini ga najmanje pogodnim lijekom za prolazak placente
  • uz brzi početak djelovanja chloroprocain je karakteriziran brzim završetkom učinka što može dovesti do neugodnog nastanka nelagode prije završetka kirurškog zahvata ili poroda.
• Primjena:
  • za infiltracijsku anesteziju i blok :1% do 2% otopina sa epinefrinom 1:100000 ili 1:200000 --> max doza:1000mg:koristi se za periferne blokove no kratko trajanje djelovanja mu je ograničenje
  • kaudalnu i subarahnoidalnu anesteziju:2% do 3% otopina 15-25mL sa epinefrinom 1:200000
  • nije učinkovit pri površinskoj anesteziji
  • koristan za ambulantne zahvate jer trajanje anestezije je 45 do 60 min. za epiduralnu anesteziju kao jednokratni lok.anestetik kad je potreban brz oporavak

• Nuspojave:
  • jedan od sigurnijih lokalnih anestetika u odnosu na sistemsku toksičnost,njegova brza hidroliza putem plazmatskih esteraza dozvoljava infiltraciju do 1000mg bez znakova toksičnosti.Ova sigurnost nije prisutna u pacijenata sa neefikasnim plazma kolinesterazama.
  • postojalo je nekoliko problema sa chloroprocainom npr.neurotoksičnost povezana sa komercijalnim oblikom chloroprocaine hydrochloride(Nesacaine) 1970. zbog prisustva antioksidansa kamijskog bisulfita u 0,2%koncentraciji kod kiselog pH 3,5:reformuliranje sa 0,07%bisulfitom nije bilo povezano sa neurotoksičnošću:drugi preparat sa 0,01%ethylendiaminetetetraacidnom kiselinom-EDTA kao antioksidansom uklonjena je sa tržišta i zamijenjena preparatima bez tog sastojka.
  • iritacija leđnih mišića kod visokih količina ovog lijeka nije u potpunosti razjašnjena ali čini se da nije učestala.

II AMINOAMIDI

DIBUKAIN

• amidni je lijek sa relativno visokom potentnošću
• produkt cinhoninamida za:
• subarahnoidalnu anesteziju:perineja i donjih udova:2,5-5mg,donji abdomen:5-7,5mg,gornji abdomen:10mg --> trajanje 3h
• za površinsku anesteziju oštećene kože ili mukoznih membrana primarno anusa --> 0,25% do 1% kao mast ili za prskanje ili čepić 2,5mg
• jak anestetik,toksičan:kada se daje subkutano visoka učestalost ljuštenja kože i dugodjelujući
• vjerojatno je najslavniji u SAD za korištenje kao inhibitor plazma kolinesteraze u testiranju pacijenata za defekt tog enzima
• u SAD proizveden je za topičko korištenje kao krema iako van SAD-a nalazi primjenu u spinalnoj anesteziji posebno u hipobaričnom obliku

LIDOKAIN

• prvi je anestetik aminoamidne skupine uveden u kliničku praksu i brzo je zamijenio esterske anestetike nakon njegove kliničke prezentacije 1950.
• trajanje učinka:1-1,5 sati (spinalna traje oko 45min do 90min),sa epinefrinom 2 sata
• Primjena:
  • površinsku
    • lidokain se dobro apsorbira topički i često se koristi za anesteziranje gornjeg dišnog puta i traheje --> visoke koncentracije 4% su potrebne za topičko korištenje jer penetracija nije još uvijek tako sjajna kao kod lokalne infiltracije
    • 4% otopina za rožnicu,ždrijelo,grkljan i traheobronhalno stablo --> max doza je 50mg:žele 2% lidokaina koristi se za endoskopiju uretre
  • infiltracijsku i blok anesteziju:
    • dobar je za lokalnu infiltraciju i periferne nervne blokove: lidokain 1% i 1,5% otopine postale su standardni lijekovi za periferne nervne blokove i regionalnu i.v.anesteziju
    • 0,5% do 2% otopina sa epinefrinom ili bez 1:100000 ili 1:200000 --> max doza 300mg bez epinefrina i 500mg sa epinefrinom
  • subarahnoidalnu:5% otopina sa 7,5% dekstrozom
  • epiduralnu:15 do 30ml 1-2%otopine sa epinefrinom ili bez 1:200000
  • za porođaj: kod normalnog vaginalnog poroda50mg (1ml) osigurava perianalnu anesteziju 2 sata
  • kaudalnu anesteziju
  • intravenski za liječenje kemijski ili mehanički uzrokovanih aritmija za vrijeme opće anestezije,kirurgije srca ili inducirane hipotermije:50-100mg i/ili 1-2mg/min (1mg/ml) u sporoj i.v.infuziji za liječenje ventrikularnih aritmija tokom opće anestezije i srčanog zastoja
  • -2% otopina može biti korištena kao izobarična injekcija ili može biti razrijeđena na hipobaričnu koncentraciju.

• Usporedba
  • sa prokainom:
    • ima dulje trajanje djelovanja nego prokain,početak učinka brži,jači,snaga i toksičnost sudvostruko jači od prokaina i lokalni je vazodilataor --> povećanjem koncentracije povećava se i toksičnost jer se lijek brže apsorbira
  • tetrakain:lidokain je sigurniji lijek i osigurava pojavu veće senzorne blokade u proporciji prema motornoj blokadi nego tetrakain(zbog fenomena o frekvenciji ovisnom bloku)
  • iako ne djeluje kardiotoksično sporiji je u početku djelovanja nego kloroprokain i kraćeg trajanja djelovanja nego bupivakain

• Nuspojave i toksičnost:
  • izbjegnuta je incidencija alergijske senzitiranosti koja se vidi kod estera do danas prava alergija na bilo koji amino amidni anestetik je rijetka
  • komercijalni hiperbarični preparati korišteni su godinama ali najnovija zabrinutost zbog prolaznih neuroloških simptoma sugeriraju da se ovaj lijek treba koristiti u malim dozama i razrijeđenim koncentracijama.
  • stvarna iskustva sa sistemskim toksičkim učincima lijeka dostupna su zbog njegove široke primjene kao antiaritmika u kontinuiranoj infuziji --> .neprikladni infuzijski omjeri pomogli su prikazu početka progresije CNS toksičnosti u prisustvu smanjenog jetrenog klirensa zbog hepatocelularne disfunkcije ili oštećenog hepatalnog krvotoka,anestetske doze aminoamidnih lijekova moraju se reducirati u tim situacijama.
  • predoziranje:početni učinak je depresija prije nego ekscitacija:
  • drijemež i amnezija --> posebno ako upotrijebljen bez epinefrina
  • hipotenzija
  • znojenje
  • mučnina,povraćanje
  • mišićni trzajevi i konvulzije
  • hiperosjetljivost iznimno je rijetka

EUTEKTIČNA MJEŠAVINA LOKALNIH ANESTETIKA

• jedna neuobičajena primjena lidokaina je kombinacija sa prilokainom kao topička krema.Mješavina kristalne baze svakog od ove smjese producira novi entitet - eutektičnu mješavinu lokalnih anestetika (EMLA) koja ima nižu točku taljenja i ponaša se kao jedinstveni lokalni anestetik
• kao mješavina baza sadrži više postotke aktivnih baznih oblika koje su sposobne difundirati kroz kožu
• mješavina ima sporiji početak djelovanja ali bila je jako efikasna u produciranju topičke anestezije kože
• Primjena:-široko se upotrebljava u pedijatrijskih pacijenata za provodjenje anestezije za postavljanje braunile.
• Nuspojave:
  • nije bilo signifikantne toksičnosti sa kremom ali njegov spori nastup djelovanja(potrebno je da se aplicira 45-60 min.prije sa okluzivnim tupferom ograničava njenu primjenu

MEPIVAKAIN

• sličan lidokainu po snazi i toksičnosti,
• početak djelovanja brz i traje 2 sata --> izaziva manju vazodilataciju od lidokaina i može se koristiti bez epinefrina koji ako se daje ne povećava trajanje: i time se čini da posjeduje nešto veću potentnost i nešto veće trajanje djelovanja.
• alifatski dio je ciklički tercijarni amin kao ropivakain i bupivakain,ali njegovi kraći bočni lanci omogućavaju lipidnu topljivost i druge karakteristike slične onim lidokaina i klinički je jako sličan lidokainu.
• Indikacija:u bolesnika sa hipertenzijom,kardiovaskularnim bolestima,dijabetesom,tireotoksikozom
• Primjena:
  • koristan je za epiduralnu anesteziju,perifernu nervnu blokadu i lokalnu infiltraciju
  • ne apsorbira se dobro kroz mukoznu membranu i nije zato koristan za topičku primjenu
  • učinkovit za površinsku anesteziju,za anesteziju uha,prsta,penisa bez dodatka vazokonstriktora
  • za infiltracijsku i blok anesteziju:5-40mL 1-2% otopine
  • subarahnoidalnu
  • kaudalnu:15-30mL 1-2% otopine
  • epiduralnu --> NE koristi se za porodiljnu epiduralnu anesteziju jer mu je metabolizam u fetusu i novorođenčadi značajno produljen :
  • kod epiduralnog korištenja 1,5% mepivakaina trajat će 4 sata u usporedbi sa 3 sata 1,5%lidokaina --> akumulira se u plazmi kao rezultat njegova vezanja za protein i tako može biti nepovoljan za prolongiranu intermitentnu epiduralnu primjenu.
• max doza:ne prijeći 1000mg u 24h ili više od 8mg/kg u pojedinačnoj dozi

PRILOKAIN

• napravljen kao pokušaj unaprijeđenja lidokaina ali ima različit uspjeh
• brz,dubok blok,umjerena trajanja djelovanja
• najbrže metaboliziran amino amidni lokalni anestetik,
• karakteiziran jedinstvenom toksičnošću metabolita ortotoluidinskog prstena koji producira methemoglobinemiju --> pri velikim dozama(>600mg) te se ne koristi u porodiljnoj anesteziji

BUPIVAKAIN

• sličan mepivakainu i lidokainu,po toksičnosti sličan tetrakainu
• Osobine:
• duboka blokada
• osrednja brzina nastupa djelovanja: postignuto je povećanje duljine trajanja na račun brzine nastupa djelovanja (latencija od 15-20min.) ali to je prihvaćeno kao razumna cijena za dramatično poboljšanje u trajanju djelovanja.
• dugo trajanje djelovanja --> ovisno o vrsti bloka prosječno traje 3-10 sati,najdulje kod velikih perifernih živčanih blokova(npr.brahijalni pleksus)
• njegova struktura predstavlja dodatak 4-ugljika na alifatskoj strani lanca molekule mepivakaina,rezultat je dramatičan porast topljivosti u lipidima i vezanja za protein što producira puno veću duljinu trajanja u odnosu na prethodne amidne lokalne anestetike
• razlika od većine drugih lok.anestetika:diferencijalna blokada --> u malim koncentracijama odlična osjetna blokada uz slabu motoričku --> prednost pri porođaju kad se daje epiduralno i omogućuje bezbolne a efikasne trudove --> zato široka primjena u poslijeop.epiduralnoj analgeziji i liječenju kroničnih bolnih stanja

• Primjena
  • klinički bupivacain se koristi u koncentracijama od 0,05% do 0,75%
  • najniže koncentracije: za epiduralne infuzije za provođenje analgezije za provođenje analgezije u opstetriciji ili olakšanju postoperativnih bolova
  • nešto više koncentracije(0,125% ili 0,25%):
    • omogućavaju samo parcijalnu epiduralnu analgeziju i neznačajnu(zanemarivu) motornu blokadu i posebno su korisne u opstetričkoj analgeziji --> dobra senzorna anestezija može se postići sa lokalnom infiltracijom 0,25% otopine.
  • intermedijarna koncentracija od 0,5% omogućuje odličnu anesteziju za periferne živce i za epiduralnu anesteziju
  • više koncentracije: 0,75% koncentracija producira odličnu epiduralnu anesteziju sa brzim nastupom djelovanja i dubokom motornom blokadom --> više koncentracije isto povećavaju potencijalnu toksičnost i njihova primjena nije preporučljiva u opstetriciji ili za ponovne injekcije kod epiduralnih katetera.
  • za infiltracijsku anesteziju i periferni živčani blok: 0,25% do 0,75% bupivakain --> max doza:200mg --> trajanje:3-8 sati --> epinefrin se dodaje kad je potrebno 1:200000
  • za epiduralnu i kaudalnu:15-30ml 0,25% do 0,75% otopine
• Usporedba:
  • kao i lidocain bupivacain posjeduje signifikantne o frekvenciji ovisne mogućnosti blokade i tako je odličan za senzornu anesteziju u usporedbi sa njegovim mogućnostima motoričke blokade to je jako zadovoljavajuće za pacijente zbog ranog povratka pokretljivosti ekstremiteta dok analgezija perzistira.
  • iako se epinefrin obično dodaje svim ovim koncentracijama za redukciju sistemske apsorpcije i povećanje blokade njegov efekt na (već dug) trajanje bupivacaina je minimalan.
• Nuspojave:
  • osnovna nepoželjnost kod bupivacaina je kardijalna toksičnost sa neželjenim visokim sistemskim nivoima što je rezultiralo u stvaranju 2 sigurnije amino-amidne alternative.

ROPIVAKAIN

• kemijski i klinički je između mepivakaina i bupivakaina, on je izomer za razliku od zadnja dva koji su racemske smjese
• brzina nastupa slična,jakost i duljina motoričke blokade manja nego kod bupivakaina --> vrijeme polueliminacije kraće i deprimira miokard manje od bupivakaina:poželjna alternatva bupivakainu u budućnosti
• Primjena:
  • subarahnoidalna anestezija:0,2-1% otopina od 8-18mg ovisno o visini bloka
  • epiduralna anestezija:otopina 0,5 do 1% 0,5-1mL po segmentu: koncentracije 0,75% i 1% omogućavaju dobru epiduralnu anesteziju dok su 0,5% koncentracije dobre za periferne blokade
• max doza:3-4mg/kg/4 sata
• Obilježja:
  • njegov bočni lanac je propilna grupa(u usporedbi sa metilnom mepivacaina i butyl za bupivacain) --> proizveden je kao L-enantiomer suprotno od drugih lokalnih anestetika koji su producirani kao racemijske strukture.L-forma amino-amida je manje kardiotoksična
  • manje je potentan i nešto kraćeg trajanja djelovanja nego bupivacain kada se koristi u epiduralnoj anesteziji
  • čini se da ima nešto veću senzomotornu disocijaciju pa se koristi sam(bez opioida)u opstetričkim i analgetskim infuzijama.
  • sigurniji je sa gledišta kardiotoksičnosti i mogao bi biti bez obzira na višu cijenu odgovarajući izbor za regionalnu anesteziju povezanu sa višim rizikom sistemske toksičnosti
  • čini se da je klinički podjednak u blokadi perifernih živaca

LEVOBUPIVAKAIN

• čisti je L-enantiomer bupivacaina i kao ropivacain ima mali kardiotoksični potencijal
• predstavljen je 2000 god. čini se da ima karakteristike slične racemijskoj mješavini u brzini počinjanja djelovanja,potenciji,trajanju analgezije i motorne blokade,ima sličnu potencijaciju opioidima i senzomotornu disocijaciju kao bupivacain
• skuplja je alternativa ali može biti odgovarajuće primjena kod pacijenata kod anestezijskih tehnika povezanih sa većim rizikom sistemske toksičnosti

ETIDOKAIN

• derivat lidokainske strukture sa duljim u lipidima topljivijim bočnim lancima:4 puta jači od lidokaina a samo 2 puta toksičniji

• Osobine
  • izrazito brz nastup djelovanja:brži od bupivakaina
  • produljeno trajanje
  • duboka osjetna i motorička blokada
  • ima veću sposobnost da penetrira kralješničnu moždinu kada se koristi za epiduralnu analgeziju,producira duboku blokadu dugog živčanog trakta unutar moždine kao spinalna anestezija,prije nego anestezija živaca na njihovom ulazu ili na korjenima dorzalnih ganglija kao što se vide kod bupivacaina i 2-chloroprocaina.
  • unatoč ovom većem proširenju anestezije etidocain je ostao nepopularan zbog disproporcionalnog motornog bloka
• Primjena:
  • za infiltracijsku anesteziju
  • periferni živčani blok otopina 0,5%-1,5% s epinefrinom 1:200000
  • epiduralnu anesteziju
  • epiduralna anestezija se obično provodi sa 1,5% otopinom,dok 1% za perifernu nervnu blokadu,postoji odsustvo o frekvenciji ovisnog bloka kod ove smjese i time i time puno dublja blokada tako da nije od koristi u opstetričkoj analgeziji i postoperativnoj analgeziji.
  • za operacije kod kojih nužna dobra relaksacija mišića a ne u porodiljnoj analgeziji ili pri suzbijanju poslijeoperacijske i kronične boli --> jer koncentracije za adekvatnu osjetnu blokadu uzrokuju i intenzivnu motoričku blokadu
• max doza:300mg trajanje učinka 4-6 sati
• Usporedba:
  • povećana lipidna topljivost i vezanje za proteine rezultira trajanju sličnom bupivacainu,suprotno bupivacainu etidocain ima brži nastup djelovanja
  • iako njegova potentnost djelovanja treba biti slična bupivacainu(bazirano na fizikalnokemijskim osobinama) dupla koncentracija je potrebna za kliničku primjenu.

ADJUVANTI

VAZOKONSTRIKTORI

• često se dodaju lokalnim anesteticima najčešće kako bi produljili anesteziološki efekt
• također reduciraju vršne razine u krvi lokalnih anestetika usporavanjem njihove apsorpcije

epinefrin se može dodati u svaku lokalnu anestezijsku otopinu za perifernu nervnu blokadu izuzev za krajnje arterije npr.na prstima ili penisu gdje je nepoželjan kompromis sa cirkulacijom

• Djelovanje:
  • poboljšavaju kvalitetu bloka posebno kod spinalne anestezije-to je uočeno kod tetrakainske,lidokainske,bupivakainske spinalne anestezije i epiduralne blokade no mehanizam je nejasan
  • epinefrin može jednostavno povećati količinu lokalnog anestetika reducirajući preuzimanje putem krvi,postoje sugestije da imaju intrinsičko anestetičke mogućnosti u subarahnoidalnom prostoru možda zahvaćanjem receptora za bol
  • negativan efekt dodavanja subarahnoidalnog epinefrina je potencijalna prolongacija povratka normalnog uriniranja što može odložiti otpuštanje iz ambulante.
  • drugi razlog za uključivanje epinefrina u lokalne anestezijske otopine je efikasnost u otkrivanju neželjene i.v.injekcije kada se koristi kao test doza
  • injiciran u tkivo van subarahnoidalnog prostora sistemski se apsorbira i može dovesti do nuspojava na KV sistem ako se koriste velike količine,u malim dozama ß adrenergički efekt je dobrog učinka i u epiduralnoj anesteziji pomoći će održanju sržanog MV povećanjem kontraktilnosti miokarda i frekvencije srca
  • 0,25mg više ukupne doze može biti povezano sa aritmijama,koncentracija epinefrina treba se reducirati ako je postignuta ova ukupna doza,to znači ako se više od 50ml otopine koristi epinefrin se mora reducirati na manje od 1:200 000 (5µg/ml)

phenilephrine je drugi vazokonstriktor koji se koristi za produljivanje spinalne anestezije

• sa 0,1% epinephrine=1%phenilephrine može se postići podjednaka prolongacija.
• phenylephrine je najbolje ograničiti na subarahnoidalnu injekciju jer je njegova sistemska apsorpcija sa drugih lokacija sposobna producirati sistemsku vazokonstrikciju i redukciju srčanog UV.

OPIOIDI

• dodatak kratkodjelujućih opioida kao fentanyl i sufentanila spinalnim anesteticima čini se da intenzivira blokadu i prolongiraju duljinu trajanja anestezije slično kao i epinefrin ali bez prolongiranja vremena za uriniranje
• osiguravaju rezidualnu analgeziju
• posebno su ove kombinacije korisne u ambulantnoj anest.omogućavajući smanjenje ukupne količine lokalnih anestetika i time bržeg oporavka
• kod epiduralne anestezije nuspojava je pruritus

KLONIDIN

• α₂ agonist ima analgetske osobine kada injiciran na živce ili u subarahnoidalni prostor
• korisna je kombinacija u opstetriciji i terapiji boli kao i kirurgiji
• nuspojave ograničavaju njegovo korištenje(hipotenzija,bradikardija)kod viših doza ali male doze klonidina(50-75μg) signifikantno su prolongirale efekt lokalnih anestetika u spinalnoj,epiduralnoj,regionalnoj i.v,i perifernoj nervnoj blokadi kada primjenjene oralno ili injicirane sa lokalnim anesteticima,bez značajnijih nuspojava
• visoka cijena klonidina glavni je razlog limitiranja njegove šire primjene

ALKALIZACIJA

• time se nastoji povećati pH otopine bliže pK_a i tako dovesti više ekstracelularnih lokalnih anestetika u neioniziran bazni oblik,ova puno difuzibilnija forma postoji u relativno višoj koncentraciji na st. membrani i prolazi brže.
• puno brži početak vidi se u mepivacaina i lidokaina i u manjem opsegu bupivacaina:iako se vidi povećana duljina trajanja rizik precipitacije kod bupivacaina je veći nego dobrobit bržeg početka.
• Primjena:odgovarajuća količina 8,4% otopine (1mEq po mL) Na-bikarbonata može se dodati lokalnim anesteticima neposredno prije injiciranja i to s oprezom kako bi se izbjegla pretjerana alkalizacija i te slabo topljive baze precipitirat će u jako alkaliziranoj otopini
• količina bikarbonata adekvatna da poveća pH sa 6,5 na 7,5 je dovoljna da popboljša brzinu početka djelovanja
• jednom alkalizirana otopina mora se upotrijebiti unutar 6 sati.

HIJALURONIDAZA

• preporuča se kod perifernih nervnih blokova
• ovaj enzim prekida kolagenske veze i omogućuje veće proširivanje otopine duž tkiva obično onemogućeni kolagenskim septima
• iako bi se moglo očekivati da pooljšava širenje lokalnog anestetika to nije dokazano no pokazano je da smanjuje kvalitetu anestezije barem kada se koristi kod epiduralnog bloka
• uporaba mu se stoga ograničila na retrobulbarne injekcije

DEKSTRAN

• i dr.molekulevisoke molekularne težine navedeni su kao dodaci lokalnim anesteticima koji mogu produljiti trajanje djelovanja,no to je još u eksperimentalom obliku

MJEŠAVINE

• dodaju se lijekovi kraćeg djelovanja kao kloroprokain ili lidokain dugodjelujućim lijekovima poput bupivacaina da bi se poboljšalo i ubrzanje početka djelovanja i njegovo produljivanje
• miješanjem otopina krajnja koncentracija svakog anestetika bit će razrijeđena dodatkom drugog aktivnost svakog lijeka bit će u odnosu na njegovu koncntraciju na kraju
• toksičnost lijekova je aditivna i potreban je oprez kako se ne bi premašile maksimalno preporučljive doze
• mogu se pojaviti neočekivane interakcije i sinergistička toksičnost,pokazalo se da bupivakain povećava najmanje duplo koncentraciju slobodnog mepivacaina i da interferira sa serumskom hidrolizom kloroprokaina
• dodatak kloroprokaina bupivacainu u opstetričkoj anesteziji smanjuje trajanje bupivacaina nego kad se koristi sam,mehanizam ove interakcije nije potpuno jasan i nije potpuno predvidljiv iz karakteristika lijeka

NUSPOJAVE PRIMJENE LOKALNIH ANESTETIKA

ALERGIJE

• rijetke i gotovo uvijek povezane sa amino-esterskim preparatima
• amidna klasa može se koristiti sigurno kod pacijenata koji imaju u anamnezi alergiju na amino-esterske anestetike (osip,bronhospazam,hipotenzija)
• prave reakcije preosjetljivosti amino-amidskih preparata su ekstremno rijetke.
• dostupno je kožno testiranje
• većina pacijenata koja su imale nekakve reakcije obično nisu stvarno alergična već su većinom simptomi povezani sa anksioznošću ili adrenalinskom reakcijom,obično su to neki doživljaji kod stomatologa koji obično nastaju zbog sistemske apsorpcije epinefrina i trebaju se razlučiti od stvarne alergije
• para aminobenzoična kiselina (PABA) oslobođena hidrolizom aminoesterskih anestetika vjeruje se da je odgovorna za alergijeske reakcije,takvim pacijentima treba davati amino-amidne lijekove.

TKIVNA NEUROTOKSIČNOST

• lokalna tkivna neurotoksičnost moguća je kod bilo kojeg lijeka javlja se rijetko
• poznata je pojava oštećenja mišića nakon injekcije lokalnog anestetika ali obično je blaga i prolazi spontano
• trauma iglom i intraneuralna injekcija su najučestaliji događaji
• visoke koncentracije lokalnih anestetika i dodavanje epinefrina doprinjele su oštećenju živca kod intraneuralne injekcije
• na periferne živce treba se koristiti najniže efektivne koncentracije lokanih anestetika to ne samo da reducira mogućnost lokalne ili sistemske toksičnosti već i omogućuje korištenje većih volumena čime možemo osigurati šire područje analgezije
• visoke koncentracije 0,75% bupivacaina ,1,5% etidocaina 2%lidokaina rezervirane su za inicijalnu epiduralnu injekciju
• neki drugu faktori mogu objasniti lokalnu toksičnost:
  • preegzistirajuće oštećenje živca mora se obavezno isključiti,
  • neodgovarajuća dilucija preparata može producirati toksične koncentracije lijeka,
  • kontaminacija lokalnih anestetičkih otopina sa agensima za čišćenje kože mogu uzrokovati neurotoksičnost

Primjer:

• 5%lidokain koji se koristi za spinalnu anesteziju predstavlja moguću opasnost iako je ovaj preparat toksičan za živce in vitro. Odsustvo većih kliničkih problema sugerira da je razrjeđenje cerebrospinalnom tekućinom dovoljno da se izbjegne toksičnost --> postoji Sindrom prolaznih neuroloških simptoma koji su češći nakon spinalne sa lidokainom:
  • bol u leđima koja se širi prema nogama pojavljuje se 6-24h nakon razrješenja bloka bez senzornih ili motoričkih deficita i obično prestaju spontano nakon 3 do 10 dana
  • sindrom je učestaliji kod ambulantnih pacijenata posebno kod artroskopije ili litotomijskih položaja ali najučestalije se javlja kad se kao lokalni anestetik koristi lidokain
  • učestalost za lidokain 15% do 30% a kod niskih doza bupivacaina(20-25mg) 3% do 5%
  • mehanizam nije razjašnjen no mudro je izbjegavati velike doze(više od 100mg) lidokaina za spinalnu anesteziju i izabrati alternativne lijekove nižih doza 20-25mg. za litotomiju i artroskopiju
  • razrjeđivanje 5% otopine prije primjene jako se preporučuje

SISTEMSKA TOKSIČNOST

• CNS toksičnost je najozbiljnija i česta nuspojava korištenja lokalnih anestetika zbog toksičnih razina lijeka u krvi koje mogu nastati zbog neželjenog intravenoznog ili intraarterijskog injiciranja
• značajne razine lijeka u krvi nakon apsorpcije nastaju nakon svakog regionalnog bloka osim spinalne anestezije,sa najvišim razinama koje prate interkostalne ili epiduralne blokove,ove vršne vrijednosti nastaju 20min nakon injiciranja i povezane su sa:
  • ukupnom dozom koja je korištena,
  • prisutnošću vazokonstrikcije i
  • opskrbljenošću krvlju mjesta insercije
• KS:ovisi o dozi ,povećanjem razine lokalnih anestetika u arterijskoj krvi producira:
  • progresivnu depresiju CNS funkcije:toničko-klonički grčevi se javljaju i praćeni su komom ako se nastavi povećavati razina anestetika u krvi.
• rani stadiji produciraju simptome poput zujanja u ušima,treperenje oko usta ili drugim senzornim smetnjama
• lokalni anestetici ne produciraju direktno permanentno oštećenje CNSa,depresija se brzo povlači kako razina u krvi pada ispod praga napadaja no osnovni rizik za pacijente je cerebralna hipoksija tokom trajanja napada i kome.

Liječenje:

• hipoksemija ekstremno brzo nastaje zbog apneje,acidoza i hiperkalijemija nastaju potrebna je:
  • oksigenacija i suportivne mjere dok se ne snizi nivo lijeka u krvi redistribucijom,
  • ventilacija, ponekad intubacija,
  • ako napadi onemogućuju ventilaciju daju se barbiturati,benzodijazepini,propofol ili čak succinilkolin
  • daju se niže doze barbiturata nego za indukciju anestezije kako bi se izbjegla postiktalna depresija:1-2mg/kg tiopentala je dovoljno da se prekine napad

SPECIFIČNE TOKSIČNOSTI

• PRILOKAIN I BENZOKAIN
  • i benzokain i metabolit prilokaina(ortotoluidin) produciraju methemoglobinemiju i cijanozu u ljudi,to se javlja samo kod visokih doza (oko 500mg do 600mg)
  • prilocain nije više komercijalno u uporabi ali ova reakcija se vidi kada se koriste visoke doze topičkog benzocaina

• KLOROPROKAIN
  • 1980 opisano je nekoliko slučajeva neurotoksičnosti nakon epiduralne ili kaudalne anestezije sa kloroprokainom koji sadrži i 0,2%bisulfat, aktualni preparati kloroprokaina ne sadrže dodatke i čini se da ne pokazuju neurotoksičnost,no postoji sindrom bola u leđima kada je injiciraju velike količine(više od 40cm³):
  • ta bol prolazi istog trenutka nakon prolaska blokade i mogla bi biti povezana sa spazmom paraspinoznih mišića.
  • nije uobičajena kod primjene samo jedne doze
  • obično reagira na opioidne analgetike ali može biti ozbiljna u nekim slučajevima
  • mudro je ograničiti ovaj lijek na situacije gdje će se injicirati manje od 30 do 35ml ukupne doze.

• BUPIVAKAIN

• • opisano je nekoliko slučajeva srčanog zastoja rezistentnog na reanimaciju nakon sistemske toksične reakcije kod dugodjelujućih amino-amida bupivakaina i etidocaina
  • ovi slučajevi obično se zbivaju u opsteetričnih pacijenata i obično prate nenamjernu intravenoznu injekciju
  • iako bupivacain u odnosu na lidokain ne djeluje više depresivno na kv sustav kada se uzme u obzir djelovanje na krvni tlak i minutni volumen bupivacain ima prolongirani učinak na srčani provodni sustav u odnosu na lidokain
  • bupivacain odlaže provođenje i povećava frekvenciju aritmija i podiže serumsku koncentraciju nešto iznad praga za napadaj:ventrikularne aritmije(ili asistolija) su puno učestalije kod visokih doza bupivacaina u krvi i mogu nastati puno učestalije u acidozi i hipoksemiji povezanoj s napadajima
  • reanimacija nije nemoguća i zahtjeva brzu oksigenaciju,više nego normalno doze epinefrina za liječenje elektromehaničke disocijacije i drugih lijekova za liječenje aritmija
  • kako bi se izbjegla sistemska toksičnost kod epiduralne anestezije bitna je test doza,no rizik sistemske toksičnosti ostaje viši kod periferne nervne injekcije i korištenje alternativnih lijekova:ropivacain ili levobupivacain preporučuju se u tim situacijama

LITERATURA

1.Mulroy M.,2002.:Regional Anesthesia.An Illustrated Procedural Guide.Lippincott Williams&Wilkins:1-38.

2.Jukić M.,Majerić Kogler V.i dr.:2005:Klinička anesteziologija,Medicinska naklada:116-130.

Zorica 22:44, 24. prosinca 2006. (CET)