Mišićni relaksatori

Izvor: Anestezija .org

Sadržaj 1 Neuromišićna spojnica (veza, ploča) 2 Reverzija neuromišićnog bloka 3 Monitoring neuromišićnog bloka: 4 Acetilkolonesteraza 5 Dibukainski broj 6 Neuromišićni relaksatori

Neuromišićna spojnica (veza, ploča)

Motorička jedinica

• je funkcijska cjelina aksona i mišićnog vlakna.

• U čovjeka su mišićna vlakna skeletnih mišića jednostruko inervirana sa aksonima tipa A-alfa (brzo se kontrahiraju).

• Aksoni pripadaju mijeliniziranim vlaknima tipa A-alfa koja brzo provode impulse. Polaze iz prednjeg roga (Sive tvari) kralježničke moždine ili iz motoričkih jezgara moždanih živaca.

• Prolazom akcijskog potencijala kroz aksonski završetak iz vezikula se brzo oslobodi 80% Acetilkolina (Ach). Trajno u aksomskom završetku ostaje uskladišteno 20% Ach. U uvjetima produžene stimulacije živca otpušta se dio Ach koji je u aksoplazmi pohranjen djelovanjem fizostigmina.

Sinteza Ach se odvija na terminalnom nervnom završetku:

Acetil-CoA+kolin (uz enzim kolin-acetil-transferazu)--> Acetilkolin

Hidroliza Ach se odvija u sinaptičkoj pukotini:

Ach (hidroliziran acetil-kolin-esterazom)--> acetat+kolin

Ach se iz presinaptičkog završetka oslobađa:

• izazvan akcijskim potencijalom
• spontano u kvantima ili multimolekularnim paketima (i kada nema akcijskog potencijala koji bi doveo do depolarizacije mišićnog vlakna postoji konstantno okidanje sitnih potencijala 0,5-1 mV)

Samo se 2 molekula Ach vežu na receptore u postsinapsi iako se u sinaptičku pukotinu sa aksona oslobodi 3 mil. molekula Ach, a na postsinaptičkim vlaknima ima 30 mil. nikotinskih kolinergičkih receptora. Kontrakcija mišićnih vlakana se postiže tek kada Ach aktivira kritičan broj nikotinskih kolinergičkih receptora.

Nikotinski kolinergički receptori:

• Presinaptički receptori koji se nalaze na aksonskom završetku i reguliraju otpuštanje Ach iz vezikula

(postojanje ovih receptora objašnjava tetanički zamor i postetaničko olakšanje u monitoringu neuromišićnog bloka)

• Postsinaptički receptori su uklopljeni u membranu mišićne stanice. Strukturno su to proteini koji svojim podjedinicama (dvije od ukupno 5 Alfa podjedinice za koje se veže Ach) omeđuju ionske kanale (K +, Na+). Ovi receptori su tzv. «zreli». Nezreli receptori su «fetalni» i normalno ih imaju djeca do druge godine života. Fetalni protein ima umjesto 2-alfa po jednu -eta i -gama podjedinicu i 2-10 puta duže drži otvorene ionske kanale, pa je i depolarizacija neuromišićne ploče produžena. Kod nepokretnih bolesnika se povećava broj fetalnih na račun zrelih receptora te je duži prolaz kroz kanale K+ te dolazi do hiperkalijemije

• Uz presinaptičke receptore za oslobađanje Ach sa aksonskog završetka potreban je Ca2+ koji ulazi u aksonski završetak kroz „P-kanal“, brzi ulaz dominantan je u skeletnim mišićnim vlaknima („L-kanal“ spori ulaz dominantan je kod vlakana miokarda i glatkih mišićnih vlakana krvožilja).

Agonisti kolinergičkih receptora:

• vežu se za obje alfa podjedinice receptora
• mjenjaju konformaciju proteina (fluidna ili volumna teorija)
• aktiviraju protok iona kroz središnji kanal
• depolarizacija

Antagonisti kolinergičkih receptora:

• vežu se za jednu ili obje alfa podjedinice
• nema promjene konformacije proteina
• nema protoka iona
• nema depolarizacije

Između agonista i antagonista postoji kompetitivni antagonizam, a prevagu za vezanje na receptor ima onaj koji je u većoj koncentraciji.

Reverzija neuromišićnog bloka

Kod nedepolarizirajućeg neuromišićnog bloka može se postići farmakološka reverzija. Cilj ovakve reverzije je postići visoku koncentraciju Ach radi njegove kompeticije sa nedepolarizirajućim mišićnim relaksatorom(NMR) na mjestu kolinergičkog receptora i tako potaknuti ponovni nastanak neuromuskularnog prijenosa. To se postiže sa inhibitorima Acetilkolinesteraze (muskarinici ).

Na porast količine Acetilkolina uzrokovan inhibitorima kolinesteraze osim nikotinskih kolinergičkih receptora reagirati će i muskarinski receptori pa će se vidjeti učinci:

• Mioza
• Pojačana salivacija
• Smanjena srčana frekvencija-bradikardija
• Smanjena kontraktilnost srca
• Bronhokonstrikcija (bronhospazam) uz pojačanu bronhosekreciju
• Pojačana sekrecija inzulina
• Pojačan tonus i motilitet crijeva
• Relaksacija sfinktera mokraćnog mjehura
• Kontrakcija mišića detrusora mjehura

Spontana reverzija neuromuskularnog bloka ovisiti će o :

• Brzini širenja NMR
• Redistribuciji NMR
• Metabolizmu NMR

Dok će farmakološka reverzija ovisiti o primjeni specifičnog reverznog agensa (stabilnost veze enzima i inhibitora, brzina izlaska inhibitora iz plazme), kao što su:

• neostigmin
• piridostigmin
• edrofonium
• fizostigmin

Uobičajeno je da se muskarinici, prvenstveno radi preveniranja moguće bradikardije koju potiču, kombiniraju sa antikolinergicima ili antimuskarinicima, kao što su: atropin, skopolamin i glikopirolat.

	atropin	skopolamin	glikopirolat
tahikardija	+++	+	++
bronhodilatacija	++	+	++
sedacija	+	++	nepoznato
antisialogogni	++	+++	+++
Prolaz krv-mozak	Da	Da	Ne
doza	0,01-0,02 mg/kg	0,01-0,02 mg/kg	0,005-0,01 mg/kg

Klinički učinci antimuskarinika:

• Blokiraju muskarinske receptore SA čvora srca (tahikardija, skraćeni P-R interval na EKG-u).
• visoke doze atropina-atropinski fleš (dilatacija krv.žil. kože).
• Inhibicija sekrecije u dišnim putevima, relaksacija gl. Miš. bronha, povećanje mrtvog prostora diš. Puteva (češće kod bolesnika sa astmom i KOPB).
• Ovisno o dozi: stimuliraju (ekscitacija, nemir, halucinacije) ili sediraju (depresija, amnezija). *Reverzija se može postići physostigminom.
• smanjuju: salivaciju, motilitet crijeva, tonus uretera i mjehura uz retenciju urina.
• potiču hiperosjetljivost imunog sustava.
• midrijaza i cikloplegija(izostanak akomodacije bliskih predmeta)

	neostigmin	piridostigmin	edrofonium	fizostigmin
Kemijska struktura	Kvaterni amin	Kvaterni amin	Kvaterni amin	Tercijarni amin
Neke karakteristike	Slabo je liposolubilan. Prolazi placentu- fetalna bradikardija Koristi se u Th: paralitičkog ileusa, atonije mokra. mjehura i Miastenije gravis	Nije liposolubilan. Gradi dugotrajnu kovalentnu vezu sa ChE. .	Slabo je liposolubilan. Gradi kratkotrajnu nekovalentnu vezu sa enzimomChE	Liposolubilan dobro prolazi barijeru krv-mozak Metabolizira se u potpunosti esterazama plazme pa renalna insuf. Nema učinka na izlučivanje
Max doza (i.v.)	0,04-0,08 mg/kg max do 5 mg/ odrasli	0,4 mg/kg max 20 mg/ odrasli	0,5-1,0 mg/kg	0,01-0,03 mg/kg
Klinički učinci	Početak djelovanja za 5-10 min, trajanje i do 1sat djeca i stariji manje doze jer je djelovanje brže i duže. 1 mg neostigmina se kombinira sa : 0,2 mg glikopirolata ili 0,4 mg atropina	Sporiji početak djelovanja od neostigmina (10-15 min), a trajanje produljeno na više od 2 sata 1 mg piridostigmina se kombinira sa: 0,05 mg glikopirolata	Ima najbrži početak djelovanja, a kratkotrajno djelovanje. 1mg edrofoniuma se kombinira sa: atropin 0,014mg/kg ili glikopirolat 0,007 mg/kg	Koristan je kod: centralne antikolinergičke toksičnosti zbog visokih doza atropina ili skopolamina -postoperacijska tresavica 0,04mg/kg/iv. -nusefekti: salivacija, povraćanje, konvulzije

Monitoring neuromišićnog bloka:

klinički test u već budnog bolesnika za procjenu stupnja mišićne snage:

• disanje (vitalni kapacitet, dišni volumen)
• kašljanje (inspiratorna snaga)
• otvaranje očiju
• podizanje glave i držanje glave duže od 5 sec.
• pokazivanje jezika i otvaranje usta
• jačina stiska ruke

elektromiografija

električnim impulsima postižu se supramaksimalne stimulacije (struja se pojačava sve do trenutka kad se postigne najjači odgovor i održava se većom za dodatnih 25%) perifernog motornog neurona na osnovi čega se može nadzirati i procijeniti stupanj i vrsta neuromišićnog bloka.

Periferni živci koji se podražuju su:

• n. ulnaris
• n. facialis (temporalna grana)
• n. tibialis

Preporuke su za korištenje nervnog stimulatora u sljedećim stanjima:

• poremećaj u farmakokinetici relaksatora (teža oštećenja jetre i bubrega, djeca i stariji bolesnici)
• poremećaj u farmakodinamici relaksatora (neuromuskularne bolesti kao što je miastenija gravis)
• kada želimo izbjeći reverziju neuromuskularne blokade inhibitorima ChE
• teške bolesti srca ili astma
• kada je vrlo važno da poslijeoperacijska mišićna snaga bude maksimalna (kod značajne bolesti pluća ili kod pretjerane debljine)
• tijekom vrlo dugih operacijskih zahvata
• kod primjene neuromišićnih relaksatora u kontinuiranoj infuziji

Načini stimulacije:

• jednokratni podražaj (single twitch ili ST)
• slijed od 4 impulsa (trai –of-four ili TOF)
• tetaničko podraživanje (tetanic stimulation )
• posttetaničko pojačanje (posttetanic poptentitation PTP ili posttetanic facilitation PTF)
• dvostruko izbijanje (double burst iliDBS)
• posttetaničko brojanje (posttetanic count ili PTC)

single twitch	train-of-four	tetanic stimulation	posttetanic count	double burst
-traje 0,2ms -f 0,1Hz -struje 60 mA -ponavlja se svakih 12 sek (vrijeme obnove Ach)	-f 2Hz -ponavlja se svake 10 sek -kompromis je jednokratnog i tetaničkog podražaja	-f 50-100 Hz -traje 5 sec -tetanička je stimulacija bolna pa se izvode samo ako je bolesnik u OET anesteziji	Tetanička stimulacija 50Hz/5 sec , pauza3s, dalje jednokratno podraživanje jačine 1Hz	Niz od 3 brza tetanička podražaja svakih 20ms i pauza između dva niza 750ms
Ima malu osjetljivost u procjeni oporavka neuromiš. funkc.	Pokazuje zamor u nedepolarizirajućem bloku(4-ti odgovor slabiji od prvog) Omjer4/1 odgovor daje procjenu dubine bloka 30%bolesnika sa miastenijom ima prijeoperacije snižen TOF uz normal.miš.funkc.	Zamor odgovora se javlja kod nedepolarizirajućeg bloka i faze II Nedepolariz.blokatori se vežu za presinaptičke Ach R i nedozvoljava dodatno oslobađanje Ach	primjena 10 sec nakon tetaničke stimulacije odgovor je jači nego li prije nje (pojačano stvaranje Ach i veća brzina ulaza prema izlazu Ca2+	Kod nedepolarizi. bloka javi se zamor u drugom nizu tetanič. podraž
Njegova vrijednost: dio je drugih modaliteta stimulacije u monitoringu	Nema zamora u depolariz. bloku faze I pa se ne koristi za procjenu dubine ovoga bloka, ali se može vidjeti kod faze II	Ako se ne javi zamor odgovora znak je da je došlo do oporavka neuromiš.funkcije	Koristi se za provjeru dubokoga bloka kada je omjer 4/1 odgovora jednak nuli	Osjetljivost ove metode je veća nego li TOF-a

Acetilkolonesteraza

Kolinesteraze su enzimi koji hidroliziraju acetilkolin.

Poznata su dva srodna oblika enzima:

• Acetilkolin acetilhidrolaza (specifična kolinesteraza, prava kolinesteraza ili samo kolinesteraza). Nalazi se u eritrocitima, u sivoj tvari središnjeg živčanog sustava, u simpatičkim motornim ganglijama, neuromuskularnoj ploči, u plućima i slezeni, ali ne i u plazmi. Enzim hidrolizira samo kolin-estere, ali ne i aril- ili alkil-estere. Razgrađuje acetilkolin, koji se oslobodi sa nervnih završetaka u sinaptičku pukotinu, te tako utječe na transmisiju nervnog impulsa u sinapsi.

• Acilkolin acilhidrolaza (ne-specifična kolinesteraza, pseudokolinesteraza, benzoil kolinesteraza,butiril-kolinesteraza kolinesteraza II ili S-tip kolinesteraze). Nalazi se u plazmi, jetri, mukozi crijeva, slezeni, pankreasu i bijeloj tvari središnjeg živčanog sustava. Razgrađuje kolin-estere, aril- i alkil-estere, benzoilkolin i butiriltiokolin. Funkcija enzima u plazmi nije još dovoljno poznata.

Ostale karakteristike:

• Gen-lokus koji kontrolira aktivnost plazma ChE nalazi se na dugom kraku 13-tog kromozoma. Danas je poznato 7 alela (U,A,S,F,H,K,J) koji su odgovorni za sintezu 28 različitih fenotipova. Tako neke od ovih genskih varijanti mogu dovesti do redukcije aktivnosti plazma ChE tj. do inhibicije hidrolize sukcinilkolina te tako biti odgovorni za produženu postoperativnu apneu nakon primjene mišićnog relaksatora sukcinilkolina.

• Alkaloidi prostigmin i fizostigmin kompetitivno inhibiraju acetilkolin acetilhidrolazu i acilkolin acilhidrolazu.

• U neonatalnom periodu i narednim tjednima života razina aktivnosti ChE u serumu je svega 50% od razine odraslih. Postupnim rastom, dostiže razine odraslog sa 6 god. starosti, a do potpune stabilizacije dolazi tek u vrijeme puberteta i ne mjenja se do kraja života. Tijekom života moguća su individualna odstupanja enzima, ovisno o tjelesnoj masi, visini i genetici, koja su još u granicama referenci pa nisu klinički relevantna.

Zabilježene su i 15% veće razine aktivnosti ChE u serumu u postmenopauzalnom periodu nego u premenopauzalnom. U trudnoći tijekom prvog trimestra aktivnost ChE smanjena je za 20-30%, a vraća se u normalu nekoliko tijedana nakon poroda.

• Aktivnost ChE mogu smanjiti i neki lijekovi i pesticidi.

Nedepolarizirajući mišićni relaksatori (npr. Vekuronij i pankuronij) i antibiotici (npr. Streptomicin i penicilini) smanjuju aktivnost ChE manje od 15%.

Inhibiciju aktivnosti ChE od 20-100% mogu izazvati:

• karbamatni esteri koji se koriste kao parasimpatikomimetici (npr. Neostigmin, edrofonium, fizostigmin, piridostigmin)
• organofosfatni esteri koji se koriste kao pesticidi u obliku alkilfosafta
• kardiovaskularni lijekovi (npr. Esmelol)
• citotoksični lijek ciklofosfamid koji reducira aktivnost ChE samo u prvim danima terapije
• Upotreba kontraceptivne terapije(npr.etinilestradiola) smanjuje aktivnost ChE za 30%
• psihotropni lijekovi litijum i fenelzin
• bronhodilatator bambuterol
• ekotiofat lijek koji se koristi u terapiji glaukoma
• depolarizirajući mišićni relaksator suksametonij
• gladovanje
• zadnji trimestar trudnoće
• zloćudne bolesti
• stanje šoka, uremija
• hipotireoidizam
• srčana dekompenzacija
• bolesti jetra
• opekline
• terapija iradijacijom

Bolesti jetre koje mogu biti udružene sa smanjenjem aktivnosti ChE

bolesti	Procjena utjecaja na aktivnost kolinasteraze (ChE)
Akutni hepatitis	Nekomplicirani virusni hepatitis ne utjeće na aktivnostChE; kod nekrotičnog oblika aktivnost je smanjena ovisno o jačini nekroze; aktivnost ChE je kod akutnog virusnog hepatitisa češće normalna nego smanjena
Kronični hepatitis	U kroničnom aktivnom hepatitisu aktivnost ChE je mjera za funkciju jetrenog parenhima i sintezu proteina, pa je stoga i jedan od glavnih parametara za monitoring; u slučaju mirnog upalnog procesa u kojem se parametri AST,ALT i GGT mogu vratiti na normalu,a aktivnost ChE je reducirana ili u granicama referentnih vrijednosti moguće je da se radi o patološkom oštećenju jetre
Jetrena ciroza	Ovdje je čest nalaz smanjene aktivnosti ChE;
Akutno zatajenje jetrene funkcije, fulminantno oštećenje jetre	Na račun dužeg polu-vremena ChE od 12 do 14 dana moguće je procjeniti razvoj akutnog stanja, ali on može biti i lažno pozitivan nalaz jer je razina ChE često unutar referentnih vrijednosti i ne korelira sa progresijom bolesti
Kronična kongestija jetre	Može se javiti sporija redukcija aktivnosti ChE sa sporim porastom GGT
Primarni tumori jetre i metastaski tumori jetre	Aktivnost ChE se smanjuje;a u završnoj fazi neoplastičnog pricesa se aktivnost ChE povećava
Transplantacija jetre	Rapidni porast aktinosti ChE unutar nekoliko dana ukazuje na uspješnu transplantaciju

Povezanost pojedinih bolesti i bolesnih stanja sa porastom aktivnosti plazma ChE

bolesti	Procjena utjecaja na aktivnost ChE.
Diabetes mellitus, Bolesti srca	Opisan je mogući porast aktivnosti ChE.
Destrukcija moždanog parenhima, moždani tumori, meningitis, hidrocefalus	Porast aktivnosti ChE u likvoru (normalno niske aktivnosti ChE 17+/-4 U/L)
Hiperlipoproteinemia tip IV	36% bolesnika ima povećanu aktivnost ChE.
Masna jetra	Porast aktivnosti ChE je pridružen i porast ALT, AST, GGT.
Nefrotski sindrom, eksudativna enteropatija	Obje bolesti karakterizira gubitak albumina i kompenzatorno povečanje sinteze albumina i ChE u jetri.
Hipertiroidizam, Patološka pretilnost	Moguć je nalaz sporog porasta aktivnosti ChE
Gilbert-ov sindrom, Hemokromatoza, multipla skleroza, Guillain Barre Sy, Anksioznost	Umjereni porast aktivnosti ChE

Dibukainski broj

Je metoda detekcije genskih varijanti plazma kolinesteraze (ChE) određivanjem dibukainskog broja i dobar je pokazatelj postojanja abnormalnog gena u bolesnika relaksiranih sa sukcinilkolinom.

Aktivnost prave i atipične ChE inhibirana je prisustvom lokalnog anestetika dibukaina.

Ovisno o stupnju inhibicije postoje tri skupine:

• inhibicija veća od 70%, homozigoti koji imaju oba gena za normalnu ChE.
• inhibicija 40-70%, heterozigoti koji imaju jedan gen za normalnu, a jedan za atipičnu ChE.
• inhibicija manja od 30%, homozigoti koji imaju oba gena za atipičnu ChE.

Primjenom slijedeće formule:

Dibukainski br.=(1-inhibir.ChE/neinhibir.ChE)x100

• Možemo izračunati dibukainski broj kao kvalitativni-major faktor koji je proporcionalan aktivnosti pseudokolinesteraze, a neovistan o količini enzima (kvantitativni-minor faktor).
• Zdrave odrasle osobe imaju aktivnost ChE u rasponu od 4000 do 12000 U/L na 370C (postoji podatak i 5300-12900 U/L). U humanoj populaciji samo 1:1500 osoba ima deficit enzima, a u 8% njih smanjena aktivnost ChE je normalan nalaz.

Neuromišićni relaksatori

Primjenjuju se u općoj anesteziiji kako bi osigurali dobre uvijete za intubaciju, mehaničku ventilaciju i izvođenje operacije. Skupina su lijekova koja djeluje na nikotinske kolinergičke receptore neuromišićne spojnice.

Podijeljeni su u dvije velike skupine:

• depolarizirajući relaksator (sukcinilkolin)

učinak mu je nekompetitivni ili agonistički.

• nedepolarizirajući relaksatori

djeluju mehanizmom kompetitivne inhibicije acetilkolina na nikotinskim receptorima

DEPOLARIZIRAJUĆI MIŠIĆNI RELAKSATORI

Sukcinilkolin (suksametonium, diacetilkolin) Sch

• Danas je to jedini depolarizirajući miš. relaksator koji se koristi u anesteziji. Veoma je sličan u kemijskoj strukturi sa Ach (čine ga dvije molekule Ach).
• Njegova popularnost primjene je zbog njegovog brzog početka djelovanja (30-60 sec.) i kratkoće trajanja učinka (do 10 min.), što je posljedica njegove niske liposolubilnosti i brzog metaboliziranja sa plazmakolinesterazom (butirilkolinesteraza, pseudokolinesteraza.
• Kako se ovaj enzim ne nalazi u neuromiš. spojnici već u plazmi to će Sch postići brzo visoku koncentraciju u sinaptičkoj pukotini i izazvati produljenu depolarizaciju na neuromišićnoj ploči. *Metabolizam Sch će ovisiti o njegovoj difuziji iz neuromišićne veze u cirkulaciju. Hidroliza Sch sa plazmaklinesterazom je razlog što se reverzija ovakvog bloka odvija sama od sebe i ne zahtjeva inhibitore ChE.

Djelovanje Sch je produljeno kod:

• visoke doze
• hipotermija (usporena hidroliza)
• metaboličke bolesti
• trudnoća
• bolesti jetre
• bubrežno zatajenje
• inhibitori ChE (povećaju konc. Ach na terminalnom aksonu i smanje hidrolizu Sch)
• organofosfatni pesticidi

Učinak Sch pojačavaju:

• streptomicin,linkomicin, tetraciklini, klindamicin, bacitracin
• lidokain, nitroglicerin i blokatori Ca2+kanala
• neostigmin, piridostigmin i edrofonium
• dantrolen kvarterni dušični spoj koji se koristi u Th maligne hipertermije
• doze furosemida manje od 10 mikrograma/kg
• inhalacioni anestetici, ketamin, lokalni anestetici i MgSO4 u HELP Sy.

Doze:

• intubacija kod odraslih: 1-1,5 mg/kg/iv ili 3 mg/kg/im
• kao infuzija 1g/500-1000 ml fiziološke otopine 0,5-1 mg/min
• mogu se dati ponovljeni manji bolusi od 10 mg
• kod djece 1-2 mg/kg/iv potrebne su nešto veće doze jer manja djeca imaju veliki ekstracelularni prostor. Sch je niske liposolubilnosti pa se njegova distribucija svodi samo na ekstracelularni prostor.

Klinički učinci Sch

• djeca: Sch je relativno siguran lijek za zdravu i odraslu osobu. U djece se indicira samo radi brze intubacije, a ne preporuča se za rutinsku primjenu jer su zabilježeni slučajevi iznenadnog srčanog zastoja, spazam masetera, rabdomioliza, acidoza i hiperkalijemija i to osobito kod djece sa nedijagnosticiranim miopatijama (Duchennova distrofija miš.). Najveći rizik je u dječaka mlađih od 8 god.
• kardiovaskularni sustav: Sch ima učinak na nikotinske kolinergičke receptore simpatičkih i parasimpatičkih ganglia i muskarinske kolinergičke receptore SA čvora srca. Može dovesti do smanjenja srčane frekvencije (sinus bradikardija), ventrikularne aritmije i fokalne ekstrasistole koje su učestalije nakon druge doze, a mogu se spriječiti atropinom (odrasli 0,4 mg/iv; djeca 0,02 mg/kg/iv), tiopentalom ili nedepolariz. miš. relaksatorima.
• fascikulacije su vidljive miš.kontrakcije nakon primjene Sch koje se jave u 0,2-89% osoba i mogu biti izrazito bolne(osobito žene, manje u trudnica i bolesnika starije dobi). Predhodno davanje nedepolarizir. miš. relaksatora (0,02 mg/kg rokuronija ili 0,01 mg/kg vekuronija) može ublažiti nastanak fascikulacija.
• hiperkalijemija: Normalno nakon primjene Sch tijekom depolarizacije mišić oslobodi malo kalija (0,5 mEq/L). U zdrave odrasle osobe je to normalan nalaz koji ne stvara smetnje.

bolesnici koji su osjetljivi na povećanje K+ :

• opekline i traume sa opsežnim nagnječenjima ili otrgnućima mišića
• zatvorene ozljede glave, ozljede leđne moždine, encefalitisi, ruptura cerebralne aneurizme
• tetanus, Mb. Parkinson, Duchennova distrofija, Guillain Barre Sy, polineuropatije
• hemoragički šok sa metaboličkom acidozom, pokušaj utapljanja,dugotrajna imobilizacija većeg dijela tijela, intraabdominalne infekcije, akutni infarkt srca
• dijalizirani bolesnici
• povećan intraokularni tlak: Nastaje zbog toničke kontrakcije mišića oka uz dilataciju koroidalnih krvnih žila. Moguće je ublažiti prekurarizacijom. Ne preporuča se primjena Sch kod otvorene ozljede oka.
• povećan intragastrični tlak: Fascikulacije mišića trbušne stijenke povećaju intragastrični tlak, a smanje tonus sfinktera ezofagusa, te je povećan rizik od gastroezofagealnog refluksa i aspiracije želučanog sadržaja.
• povećan intrakranijski tlak: Sch minimalno može povećati cerebralni protok i intrakranijski tlak u bolesnika sa loše održanim dišnim putem uz nisku saturaciju kisikom ili hipoventilirane.
• maligna hipertermija: Za bolesnike koji su od prije podložni malignoj hipertermiji sukcinilkolin će samo biti okidač za razvoj ovoj pojavi.

NEDEPOLARIZIRAJUĆI MIŠIĆNI RELAKSATORI (NMR)

Danas je u kliničkoj uporabi veći broj nedepolarizirajućih relaksatora koji se mogu podijeliti prema dva kriterija: trajanje učinka relaksatora i kemijska struktura.

Prema trajanju učinka lijekovi se svrstavaju na:

• kratko (mivakurij i rapakuronij),
• srednje (vekuronij, atrakurij, cisatrakurij i rokuronij) i
• dugo djelujuće (d-tubokurarin, pankuronij, metokurin, pipekuronij, galamin i doksakurij)

Prema kemijskoj strukturi se svrstavaju na:

• prirodne alkaloide i njihove derivate (d-tubokurarin)
• amoniosteroide (pankuronij, pipekuronij, rapakuronij, rokuronij i vekuronij)
• benzilizokinolone (atrakurij, cisatrakurij, doksakurij i mivakurij)

Interakcije (NMR) sa drugim lijekovima:

• Inhalacijski anestetici pojačavaju intenzitet mišićne relaksacije djelujući sinergistički sa (NMR). Kada se relaksatori rabe kao dodatak inhalacijskoj anesteziji treba smanjiti dozu relaksatora za 30-50% (prema Morganu do 15%).

Prema jačini utjecaja ide redom: desfluran>sevofluran>izofluran>halotan>N2O

• Antibiotici koji mogu pojačati neuromišićni blok inhibirajući oslobađanje Ach su: streptomicin, klindamicin, linkomicin i tetraciklini.
• drugi lijekovi koji pojačavaju učinak NMR su: opioidni analgetici, dantrolen, lidokain, propranolol, MgSO4, kortikosteroidi, katakolamin i diuretici.

Interakcija između NMR:

Kada postoji potreba kombiniranja kratkodjelujućeg i dugodjelujućeg NMR, nužno je nakon intubacije olakšane s kratkodjelujućim NMR pričekati oporavak miš. funkcije do dvije ili tri kontrakcije na TOF-u i tek tada dati dozu održavanja dugodjelujućeg NMR. Relaksacija će nakon prve doze trajati kraće od očekivanog, a nakon svake druge doze imati će očekivanu dužinu trajanja. Kada se prelazi s dugodjelujućeg na kraće djelujući NMR i vrlo mala doza kraćedjelujućeg NMR imati će istu duljinu trajanja kao da je primijenjen dugodjelujući NMR. Uzrok tome je dug vremena polueliminacije dugodjelujućegNMR.

Prekurarizacija

Pojam označava primjenu male doze dugodjelujućeg NMR prije intubacijske doze kraćedjelujućeg NMR (npr. 10 mikrograma/kg pankuronija prije intubacije s 0,25 mikrograma/kg mivakurija), što klinički i nije opravdano jer se postiže jak aditivni učinak lijeova. Opravdana je prekurarizacija prije davanja intubacijske doze Sch kako bi se ublažile fascikulacije i mišićna bol. Životna dob

• U dojenačkoj dobi zrelost neuromišićne ploče se postiže tek od trećeg mjeseca života. U manje djece je povećan ekstracelularni prostor što povećava volumen distribucije NMR. Sigurno se mogu koristiti srednjedjelujući NMR atrakurij, vekuronij i rokuronij.
• U starijoj životnoj dobi pankuronij, vekuronij i rokuronij imaju produljeni učinak zbog povećanog volumena distribucije, sporijeg metabolizma, redukcije masnoga tkiva, smanjenja ukupne tjelesne vode, smanjene jetrene i bubrežne cirkulacije i srčane rezerve. Trajanje učinka atrakurija se ne mjenja, jer njegova eliminacija ne ovisi o protoku krvi kroz jetra i bubrege.
• Pretili imaju produljenu relaksaciju nakon primjene rokuronija i vekuronija.

Bolesti i NMR

• zatajenje bubrežne funkcije:

pankuronij, doksakurij i pipekuronij izlučuju se putem bubrega pa im je produljeno vrijeme polueliminacije i povećan volumen distribucije. Ove se promjene klinički očituju duljom relaksacijom. Vekuronij se većinom eliminira jetrom, ali se njegov metabolit može kumulirati kod bubrežnog zatajenja. Smanjena eliminacija mivakurija je zabilježena u nekim bubrežnim bolestima koje prati deficit plazma kolinesteraze koja metabolizira ovaj NMR.

• Miastenija gravis je autoimuna bolest sa smanjenim brojem postsinaptičkih kolinergičkih receptora za Ach. Bolesnici su neosjetnljivi na učinak Sch, a izrazito su osjetljivi na NMR. U terapiji često imaju antikolinesterazni lijek kao piridostigmin zbog čega postaju osjetljivi na Sch, a osjetljivost na NMR se smanjuje.
• jetrene bolesti mogu produljiti klinički učinak onih NMR koji se sami ili njihovi metaboliti izlučuju putem jetre.
• Bolesti gornjeg ili donjeg motornog neurona dovode do pojačane osjetljivosti na NMR.
• Respiratorna acidoza može produljiti i produbiti neuromišićni blok.
• nepredvidljiv učinak NMR je i kod veće hipokalijemije, hipokalcemije i hiper Mg2+(magnezij se kompetitivno nadmeće sa NMR za Ca2+- moguće je u terapiji preeklampsije sa MgSO4).

	Kemijska skupina	Farmak. osobine	metabolizam	eliminacija	metaboliti	Oslobađanje histamina
sukcinilkolin	Dikolin ester	Ultrakratki učinak	Hidroliza plazmatsk. Kolinesteraz.	<2% bubrezima	monoester	blago
atrakurij	Benzil- izokinolon	Srednje kratki	Hoffman. degradacija Esterska hidroliza plazmatskim esterazama iz Er.	Metaboliti bubrezima 10-40%	Laudanozin, akrilati, kis.	blago
mivakurij	Benzil- izokinolon	Kratki učinak	Hidroliza plazmatsk. kolinesteraz.	<5% metabolita bubrezima	Inaktivni ne metabolizir.	blago
Pankuronij	Amonio steroid	Dugog učinka	10-20 % jetrom	85% nepromjenjen bubrezima	3-OH metaboliz. se u bubrež.zatajenju	ne
Rapakuronij	Amonio steroid	srednjeg učinka	jetrom	20% bubrezima	3-desaceti 3-OH	blago
Rokuronij	Amonio steroid	srednjeg učinka	ne	>70% jetrom <10% bubreg	nema	Ne
vekuronij	Amonio steroid	srednjeg učinka	30-40 % jetrom	60% jetra 40%bubreg	3-OH metaboliz. se u bubrež.zatajenju	ne

• Rapakuronij je od 3mj. 2001 god. Povučen iz uporabe zbog zabilježenih slučajeva srčanog zastoja, iako je uz Sch najbržeg početka djelovanja
• Tubokurare-preteća NMR. Danas se gotovo ne koristi. Otrov je koji su domorodci koristili za vrh strelica u lovu životinja. Izrazito potencira bronhospazam i oslobađanje histamina uz hipotenziju i tahikardiju .

	Doza intubacije mg/kg	Doza uz N2O mg/kg	Početak učinka/ min	Klinički učinak/min	Puni oporavak/min
sukcinilkolin	1-1,5	0,6-0,7	1-1,5	5-8	12-15
atrakurij	0,5-0,6	0,3	2-4	30-60	39-45
mivakurij	0,2-0,25	0,1	2-4	12-18	25-35
Pankuronij	0,08-0,12	0,05	4-6	120-180	120-180
Rapakuronij	1,5-2	1	1-2	15-30	35-50
Rokuronij	0,6-1	0,3	1-2	30-60	60-120
vekuronij	0,1-0,2	0,05	2-4	60-90	120-180

Prateći učinci NMR

atrakurij	Provocira oslobađanje histamina Samo za doze > 0,5 mg/kg i brzoga injiciranja mogu se vidjeti hipotenzija sa tahikardijom Bronhospazam izrazito u bolesnika s astmom, ali i u zdravih Toksičnost izazvana krajnjim produktom Hoffmanove reakcije tzv. Laudanozin (kako se metabolizira u jetri učinak je jači kod jetrenog zatajenja. Simptomi su na SŽS- EPI i poćana potreba za hlapljivim anesteticima Produljenoga je djelovanja kod metaboličke acidoze i hipotermije Ukoliko se daje istovremeno u vensku liniju u kojoj je i alkalna tiopentala atrakurij se taloži kao slobodna kis.
Pankuronij	Djelovanje je produljeno kod bubrežnoga zatajenja Kod zatajenja jetra zbog većega volumena distribucije bolesnici traže veće doze uvoda u anesteziju, a zbog niskoga plazmatsoka klirensa manje doze održanja. Zbog učinka blokade vagusa i oslobađanja katekolamina sa adrenergičkih nerv. završetaka potencira tahikardiju (stoga je oprez kod bolesnika sa tahikardijom, bolestima koronarnih areterija, aortalnom stenozom) U predisponiranih bolesnika povećana provodljivost AV čvora i pojačano oslobađanje katekolamina uzrokovati će ventrikularne aritmije (osobito u kombinaciji sa tricikličkim antidepresivima i halotanom)
Rapakuronij	Budućnost mu je neizvjesna . ukinut je zbog nekoliko slučajeva bronhospazma koji su završili smrtnim ishodom Hipotenzija, tahikardija Liberator je histamina smo ako se primjeni u visokim dozama preko 2-3 mg/kg
Rokuronij	Trudnice, bolesnici sa bolestima jetre i starije osobe mogu imati produljeni učinak lijeka Kako nema aktivnih metabolita bolji je za kontinuiranu primijenu na perfuzoru od drugih NMR Povisuje vagolitički učinak ali je sporiji u tome od vekuronija
vekuronij	Izbor je kod bubrežnoga zatajenja Ne preporuča se za dulju primjenu u: JIL-u, bolesnika sa AIDS-om i kod žena na trajnoj terapiji visokim dozama kortikosteroida jer nakupljanje 3-hidroksi metabolita može produljiti neuromuskularni blok ili trajno smanjiti osjetljivost nikotinskih kolinergičkih receptora. Produljeni je učinak kod žena općenito (razlika u sadržaju masnoga tk.); kod žena nakon poroda u postpartalnom razdoblju (sporiji prolaz lijeka kroz jetru). Doze treba smanjiti i kod transplantacije jetre Čak i doza veća od 0,28 mg/kg (normal. 0,08-0,12 mg/kg)nema utjecaja na kardiovaskularni sustav.

--Ozana 22:50, 2. veljače 2007. (CET)